抗體核酸偶聯(lián)技術(shù)獲A輪支持

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來源：美中藥源

2019-04-04

今天抗體核酸偶聯(lián)（ARC）技術(shù)公司Dyne宣布獲得Atlas、MPM、Forbion等風(fēng)投的5000萬美元A輪支持。

新聞事件

今天抗體核酸偶聯(lián)（ARC）技術(shù)公司Dyne宣布獲得Atlas、MPM、Forbion等風(fēng)投的5000萬美元A輪支持。Dyne的核心技術(shù)叫做FORCE?，用ARC靶向遞送罕見肌肉組織疾病，包括骨骼肌、心肌、平滑肌疾病。其主要資產(chǎn)是一個(gè)一型強(qiáng)直性肌肉失養(yǎng)癥（DM1）的ARC。這個(gè)疾病因?yàn)橐粋€(gè)叫做DMPK的基因變異造成，美國有4萬病人、目前無疾病逆轉(zhuǎn)藥物。

藥源解析

無論大分子小分子藥物開發(fā)現(xiàn)在的技術(shù)找到能調(diào)控目標(biāo)靶點(diǎn)的化合物相對(duì)容易，但選擇性調(diào)控目標(biāo)靶點(diǎn)而不影響正常組織或同源蛋白仍然是新藥發(fā)現(xiàn)的核心問題。靶向遞送是藥物獲得治療窗口的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)，因此成為藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向?？贵w與抗原結(jié)合后可能被內(nèi)化，所以抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一個(gè)靶向遞送的策略。ADC已經(jīng)是個(gè)相對(duì)成熟技術(shù)，有多個(gè)上市藥物。受體介導(dǎo)吞飲(REM)是荷爾蒙、蛋白、病毒進(jìn)入細(xì)胞的重要機(jī)理，這個(gè)經(jīng)過演化壓力優(yōu)化的過程也可以用來遞送藥物。如Endocyte的葉酸-藥物偶聯(lián)平臺(tái)2012年曾與默沙東達(dá)成總值十億美元的合作，共同開發(fā)當(dāng)時(shí)的主打產(chǎn)品Vintafolide。去年諾華21億美元收購了Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。

但抗體核酸偶聯(lián)還在早期。雖然設(shè)計(jì)上看ARC與ADC思路一致，但這里面有幾個(gè)核心障礙。一是RNA是極性很高，所以內(nèi)化時(shí)通過細(xì)胞膜阻力更大。二是與ADC不同，ARC進(jìn)入細(xì)胞釋放的RNA藥物要找到特定區(qū)域的RISC復(fù)合物才能降解目標(biāo)RNA，但對(duì)這個(gè)過程的理解現(xiàn)在存在不少空白。三是找到在目標(biāo)組織表達(dá)足夠高的抗原是個(gè)挑戰(zhàn)。雖然組織特異性抗原是有、ARC可以達(dá)到一定組織選擇性，但ARC不僅需要組織選擇性、還要與其它清除機(jī)制競爭。即使組織選擇性足夠高，但如果只有極少量藥物進(jìn)入組織還是麻煩。四是內(nèi)化效率，如果不能內(nèi)化整個(gè)計(jì)劃破產(chǎn)。五是選擇性，ADC的經(jīng)驗(yàn)表明抗原介導(dǎo)內(nèi)化并非唯一進(jìn)入細(xì)胞機(jī)制、導(dǎo)致選擇性下降。最后，ARC畫起來容易做起來難。這是一類高度復(fù)雜的藥物，大規(guī)模生產(chǎn)純化是個(gè)不容忽視的技術(shù)障礙。

Dyne的公開信息不多，沒有說具體靶向哪個(gè)抗原和鏈接方式。早期的ARC依靠RNA與抗體的非共價(jià)結(jié)合，但這個(gè)技術(shù)比較粗糙、難以精準(zhǔn)控制載藥量，聚合也是問題。后來羅氏開發(fā)了通過共價(jià)鏈接的Thiomab技術(shù)，大大改善了藥物性質(zhì)和載藥量控制，每個(gè)抗體可精確鏈接1個(gè)或者2個(gè)RNA。但與其它RNA遞送技術(shù)如脂質(zhì)體遞送比ARC的效率目前較低，經(jīng)常無法敲低目標(biāo)A。除了內(nèi)化速度慢、進(jìn)入細(xì)胞后內(nèi)體逃逸效率太低是個(gè)重要問題，令RNA藥物無法到達(dá)細(xì)胞質(zhì)與RISC結(jié)合。最近Avidity Biosciences 宣布他們的ARC在動(dòng)物模型可以敲低90% 的肌肉生長抑制素mRNA，但這個(gè)結(jié)果尚未正式發(fā)表。

靶向遞送RNA藥物的最可靠技術(shù)還是與肝細(xì)胞受體ASGPR結(jié)合的GalNac多糖配體偶聯(lián)RNA。ASGPR不僅在肝細(xì)胞選擇性表達(dá)，而且表達(dá)非常高、每個(gè)細(xì)胞有50萬個(gè)拷貝，遠(yuǎn)高于一般膜受體的1-10萬個(gè)拷貝。不僅如此，每個(gè)ASGPR受體還可以運(yùn)載200次GalNac偶聯(lián)藥物、而且速率也高于其它受體。ASGPR是肝臟回收多糖代謝產(chǎn)物的機(jī)制，所以吞吐量是經(jīng)過優(yōu)化的。ARC要在肝以外組織找到一個(gè)類似ASGPR的抗原難度很大，不過這正是Dyne拿到5000萬美元要去做的事。過去幾年RNA藥物開發(fā)進(jìn)展迅速，除了直接注射到脊髓液的SMA反譯核酸藥物SPINRAZA、去年靜脈滴注的hATTR 藥物Onpattro也批準(zhǔn)上市。通過系統(tǒng)給藥治療肝以外疾病將是RNA藥物研發(fā)的下一個(gè)關(guān)鍵進(jìn)展，這個(gè)目標(biāo)需要依靠GalNac以外機(jī)理去實(shí)現(xiàn)。

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