新聞事件
4月5日，《細胞》雜志發(fā)表一篇伯克利大學科學家有關PD-L1藥物耐藥機理的工作。作者發(fā)現(xiàn)對PD-L1藥物不敏感的前列腺癌細胞雖然細胞表面PD-L1表達很低但合成的PD-L1并不少，只是這些腫瘤細胞把多數(shù)合成的PD-L1通過外泌體（exosome）秘密送到淋巴結而在免疫系統(tǒng)總部抑制免疫應答。如果用CRISPR技術敲除腫瘤細胞外泌體合成關鍵酶（Rab27或nSMNase）則免疫應答恢復。不僅如此，作者把Rab27或nSMNase敲除腫瘤細胞植入免疫功能健全動物后再植入野生腫瘤，這些野生腫瘤失去增長能力。甚至同時在動物兩側分別植入野生和Rab27或nSMNase敲除腫瘤則兩類腫瘤都無法增長，說明只要部分淋巴結沒有被腐蝕就會有全身免疫功能。所以外泌體可能是個擴大PD-1藥物應答的靶點，而無法分泌PD-L1/外泌體復合物的腫瘤細胞可能成為針對同類腫瘤的**。目前的PD-L1抗體對與外泌體結合的PD-L1無效，原因未知。小分子Rab27和nSMNase抑制劑則已經(jīng)存在，但現(xiàn)在的活性不足以恢復小鼠免疫功能。
藥源解析
這個工作至少在我這個外行看來十分可信，作者用了大量體內體外技術和對照實驗證明了核心結論。作者首先研究了為什么PD-L1在前列腺癌細胞低表達，結果發(fā)現(xiàn)雖然細胞表面PD-L1蛋白水平很低但mRNA水平卻不低、是蛋白的15倍。這些細胞的PD-L1蛋白翻譯和降解速率也并無異常，對IFN誘導PD-L1表達也靈敏，最后發(fā)現(xiàn)秘密是這些細胞合成的PD-L1大多數(shù)都打包運到細胞外。體外實驗表明PD-L1外泌體確實可以抑制T細胞功能，體內實驗表明失去PD-L1外泌體后免疫耐受的腫瘤細胞又可以增加淋巴結殺傷性CD8細胞數(shù)量、降低T細胞疲勞標記Tim3的水平。
體內療效實驗主要用了兩個腫瘤模型，即一個對PD-1藥物不敏感的前列腺癌TRAMP-C2和中度敏感的直腸癌MC38。不敏感的TRAMP-C2（細胞表面PD-L1水平偏低）如果Rab27或nSMNase用CRISPR技術敲除后不影響腫瘤細胞表面PD-L1但外泌體中PD-L1消失，這些腫瘤細胞在免疫正常小鼠中無法生存、但在免疫缺陷小鼠可以生長并殺死宿主，說明療效是通過免疫介導。如果注射外源性PD-L1外泌體則抑制免疫應答。在中度敏感的MC38模型中（細胞表面PD-L1水平中等），徹底敲除PD-L1比敲除Rab27對殺傷腫瘤更有效、說明細胞表面的PD-L1確實是幫兇。如果敲除Rab27與PD-L1抗體聯(lián)用則效果與徹底敲除PD-L1類似，說明阻斷PD-L1外泌體可能擴大PD-L1抗體應答人群。
雖然已有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者血液中有PD-L1外泌體、甚至發(fā)現(xiàn)對PD-1藥物耐藥的惡黑患者PD-L1外泌體偏高，但是多數(shù)人還是只關注腫瘤細胞表面的PD-L1水平。腫瘤表面PD-L1水平理論上應該是預測PD-1藥物應達的生物標記，但現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明這個標記并不可靠。很多低表達腫瘤也對PD-1藥物敏感，而高表達腫瘤也不是都敏感，有些患者使用PD-1藥物還會快速惡化。這個研究表明腫瘤不僅明修棧道還暗度陳倉，腫瘤細胞表面的PD-L1只是戰(zhàn)術的一部分。這只是犯罪分子與警察在犯罪現(xiàn)場的周旋，秘密派到警察總署的說客可能威脅更大。
PD-1藥物雖然對少數(shù)患者療效驚人，但多數(shù)患者沒有應答，擴大應答人群但保留PD-1藥物持久應答這個特殊屬性的組合療法是現(xiàn)在制藥業(yè)最關注的研究方向。臨床上證明有效的組合包括CTLA4抗體和化療，但多數(shù)新靶點尚未顯示足夠輔助功能?，F(xiàn)在用CRISPR尋找新靶點很流行，這個技術可以系統(tǒng)敲除腫瘤基因看哪些基因失去后可以增加PD-1藥物的敏感性。但這個研究顯示即使找到耐藥基因如何干預也存在不少障礙。大家都知道PD-L1是罪魁禍首，但已有PD-L1抗體只能阻斷腫瘤表面PD-L1的功能、對與外泌體結合的PD-L1無效，所以還要尋找新的干預方式。當然這個工作只用了兩個模型，是否在其它腫瘤也是這樣現(xiàn)在未知，這些發(fā)現(xiàn)能否轉化到患者也是一個巨大的未知數(shù)。這很可能只是腫瘤逃避免疫系統(tǒng)諸多策略中的一個，腫瘤顯然比我們更了解免疫系統(tǒng)有哪些空子可以鉆。
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