檢測、生產(chǎn)、設(shè)計...質(zhì)量到底是怎么來的？不論是史上的多位質(zhì)量大師，還是范圍縮小到我們制藥行業(yè)內(nèi)部的眾多科研工作者，對于如何把控質(zhì)量大關(guān)，一直在學(xué)習(xí)并加以尋找著更為真實的答案！藥品質(zhì)量體系，涉及多個方面多個維度，可以說任何“點”都存在一定的風(fēng)險系數(shù)，而今天要說的“工藝驗證”問題，絕對可以說是任務(wù)量較大，且須長期關(guān)注的一大塊問題。
1.工藝驗證~概念更新及發(fā)展
·最早源于美國cGMPCFR21類210~211部分的要求；
·1987年FDA《工藝驗證總則指南》對工藝驗證進行了定義~即“建立證明文檔，高度確保某一工藝能連續(xù)不斷的生產(chǎn)滿足預(yù)先制定的規(guī)范和質(zhì)量品質(zhì)的產(chǎn)品”；
·WHO對生產(chǎn)工藝驗證的定義~“能夠證實任何程序，生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料，活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件和記錄的行為”；
·2008年FDA再次發(fā)布工藝驗證指南（草案），對工藝驗證的概念和文件要求進行了大幅度地修改和更新；
·我國2010版GMP對工藝驗證的定義為“在工藝設(shè)計至商業(yè)化生產(chǎn)的過程中收集以及評估數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是該工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求產(chǎn)品的依據(jù)”，同時指南也指出工藝驗證的目標是保證“同批產(chǎn)品的同質(zhì)性及不同批產(chǎn)品之間的一致性”;
·2011年FDA發(fā)布工藝驗證指南正式版《ProcessValidation：GeneralPrinciplesandPractices》;
·2015年中國CFDA發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》確認與驗證附錄，在第六章中明確工藝驗證應(yīng)包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)...
2.工藝驗證~目的&意義
由以上FDA、WHO及我國藥監(jiān)系統(tǒng)對于“工藝驗證”的概念的定義，不難分析出工藝驗證的目的和意義。
一方面，對確保產(chǎn)品質(zhì)量起重要作用，而質(zhì)量保證的基本原則是生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合其預(yù)定用途。工藝驗證需要達到一定的質(zhì)量目的，如產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性必須是在設(shè)計和生產(chǎn)中得到的；質(zhì)量不是通過檢測或檢驗成品得到的；必須對生產(chǎn)過程中的每一步驟加以控制，以使產(chǎn)品符合質(zhì)量和設(shè)計的所有標準的幾率達到；只有對生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制進行適當?shù)脑O(shè)計和驗證，藥品生產(chǎn)企業(yè)才能持續(xù)生產(chǎn)出合格的藥品，等等。
另一方面，多個指南均要求，工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)需應(yīng)用于整個產(chǎn)品生命周期。企業(yè)一旦實施工藝驗證理念，在產(chǎn)品開發(fā)中須及時收集數(shù)據(jù)并進行評價，在確認階段對工藝設(shè)計進行評估。在日常生產(chǎn)中對工藝的持續(xù)性進行評估，對于企業(yè)建立可靠的工藝、確保穩(wěn)定的質(zhì)量、持續(xù)不斷地供貨于患者是非常有益的。
3.工藝驗證~具體方法
無論是新版GMP，還是指南，工藝驗證通常分3個階段展開討論，即工藝設(shè)計階段、工藝確認階段、持續(xù)的工藝審核階段。
階段1~工藝設(shè)計
該階段，基于在工藝摸索及工藝放大活動中所積累的數(shù)據(jù)信息，商業(yè)化生產(chǎn)工藝被確定下來。該階段主要是在實驗室或者車間小規(guī)模進行，所以可以不遵循GMP的要求。這個階段的重點，即預(yù)測、發(fā)現(xiàn)、檢測及控制“不易控制的或者容易失控的參數(shù)”~抓住“變異”。而抓住變異，無外乎理解工藝本身所具有的的特點和對商業(yè)生產(chǎn)時所處環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備、公用工程等對工藝的綜合考慮。
☆主要任務(wù)：找出變異，評估變異對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，然后再制定規(guī)程監(jiān)控變異。
階段2~工藝確認
該階段，評估所設(shè)計的工藝以確定其在商業(yè)化生產(chǎn)條件下是否具有重現(xiàn)性。這個階段已經(jīng)脫離了實驗室或者中試階段了，其批量、生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、公用設(shè)施等應(yīng)均為大生產(chǎn)條件，故而必須滿足GMP要求。通常我們要先確認廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程是否能夠達到工藝要求，這是工藝驗證的前提條件。廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程確認結(jié)束就可以開展工藝驗證了。大多數(shù)情況下工藝驗證離不開高密度的取樣、額外的測試、高頻率的檢查或者持續(xù)監(jiān)控。
☆主要任務(wù)：在廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程確認成功的基礎(chǔ)上開展工藝驗證，工藝驗證中根據(jù)批量、工藝復(fù)雜程度、對工藝理解程度、相似產(chǎn)品的經(jīng)驗進行取樣測試，并對測試結(jié)果進行對比分析。
階段3~持續(xù)的工藝審核
該階段，收集和評估所有生產(chǎn)中的信息與數(shù)據(jù)以評估工藝一直處在驗證狀態(tài)。這個階段的產(chǎn)品已經(jīng)開始上市銷售，所以必須是滿足GMP要求的。這個階段數(shù)據(jù)匯總非常重要，如原輔料的質(zhì)量情況、中間體質(zhì)量情況、成品質(zhì)量情況、每個生產(chǎn)步驟工藝、設(shè)備參數(shù)的變異情況、生產(chǎn)中的偏差、用戶投訴、OOS等，從而分析出工藝的總體趨勢。
☆主要任務(wù)：不斷收集各種工藝數(shù)據(jù)，持續(xù)改進!
（附圖：圖片源于CNKI）
4.工藝驗證~認識不足
即使完成以上操作，工藝驗證在實際執(zhí)行中，可以說各方面都存在問題。整體來說，僅有少數(shù)人員認為企業(yè)了解并深入執(zhí)行了工藝驗證概念，大部分人員仍認為企業(yè)并未了解工藝驗證的意義。這也從另一方面說明，我國大部分制藥企業(yè)仍停留在老的工藝驗證階段，并未從根本上理解工藝驗證的含義。而企業(yè)方面，在綜合考慮成本、人員、時間、設(shè)備、場地等各方面問題時，即使對工藝驗證非常重視，但通常還是會按照要求去做。
在執(zhí)行工藝驗證過程中，大部分人員認為存在以下問題：驗證前的工藝性能確認不充分（并未將風(fēng)險因素考慮詳盡）、只考慮3個驗證批（都按著要求列計劃）、并未執(zhí)行持續(xù)工藝驗證（尤其是上市后，都在盡可能的“不出問題”）。且再進一步從細節(jié)上談，大部分人員甚至是關(guān)鍵崗位人員，對驗證工藝、設(shè)備、政策并不熟悉，驗證過程中操作人員不該存在的操作失誤頻發(fā)，且出現(xiàn)問題后并不會從驗證的失敗中積累經(jīng)驗，等等等等...
5.小結(jié)/小感
舉個真實發(fā)生的例子，筆者身邊所經(jīng)歷的一個品種，工藝驗證整整做了11批。是計劃列了11批嗎？不是！是出問題了！然后前前后后整整做了11批，項目耽誤了半年。相信參與驗證環(huán)節(jié)的同行，也一定經(jīng)歷過類似的驗證。GMP體系要求著產(chǎn)品的穩(wěn)定，要求著體系的穩(wěn)定，而這些穩(wěn)定的前提，需要做非常龐大的設(shè)計工作，但我們面臨的大部分問題卻是，趕進度拼速度省環(huán)節(jié)。而同樣有著GMP要求的外資企業(yè)，給我們的印象就是，在薪資令人向往的背景下，要求極為嚴格，可隨時接受飛檢。而此刻，再反觀國內(nèi)制藥企業(yè)，有多少真正達到了GMP的要求？又有多少企業(yè)敢說自己的體系沒有問題！
全文相關(guān)數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、FDA、WHO、國內(nèi)指南、CNKI
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