首份數(shù)據(jù)！腸道微生物或可助力PD-1治療

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作者：符蘇來源：生物探索

2019-04-10

腸道微生物被譽(yù)為人類的"第二基因組"，同時(shí)也是人體內(nèi)的一個(gè)“隱形”器官。這一組成與人類很多疾病有關(guān)，例如肥胖、糖尿病等。

近日，這一類微生物又與“免疫療法”劃上了關(guān)系。最新一期的《Nature Communications》上刊登了一篇文章揭示，腸道微生物組會(huì)刺激免疫系統(tǒng)，從而助力癌癥免疫治療。

在最新的AACR年會(huì)上，兩項(xiàng)圍繞“腸道菌”的早期研究揭示其可以推動(dòng)“免疫療法”，而實(shí)現(xiàn)這一推動(dòng)力的策略就是糞便微生物移植（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）——無法獲益于免疫療法的患者在接受糞便微生物移植（來源于對(duì)免疫療法響應(yīng)的患者）后，其腫瘤生長(zhǎng)停止，甚至于減小。

糞便微生物移植

“來自健康供體的糞便樣品被移入病人的腸道”——這一策略的初衷是利用來自于健康人的腸道微生物，讓其在患者腸道內(nèi)“定居、繁殖”，從而改善健康。

FMT的具體操作過程是從捐贈(zèng)者處采集糞便樣本，與鹽水或其他溶液混合后過濾，通過結(jié)腸鏡檢查將其中的微生物移植給患者腸道。

目前，F(xiàn)MT已被用于治療由艱難梭菌（Clostridium difficile）引發(fā)的頑固性結(jié)腸感染，但是在癌癥領(lǐng)域的應(yīng)用還處于研究初期。

AACR上匯報(bào)的兩項(xiàng)研究只涉及少數(shù)患者，且治療時(shí)間僅為幾個(gè)月，但是科學(xué)家們依然對(duì)這一早期結(jié)果感到興奮。“這是第一個(gè)臨床證據(jù)，表明了部分患者有機(jī)會(huì)重新響應(yīng)免疫療法。” MD安德森癌癥中心的研究人員Jennifer Wargo對(duì)此評(píng)價(jià)道，他正帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行著類似的臨床研究。

在新研究中，糞便移植“輔助”的是熱門的免疫檢查點(diǎn)抑制劑——PD-1抗體，它是免疫療法中的熱門利器，已獲批用于治療多種難治癌癥。雖然療效喜人，但是多數(shù)患者無法獲益于此，因?yàn)樗麄儫o法響應(yīng)這類藥物，或者面臨嚴(yán)重的毒副作用。

已有研究表明，對(duì)PD-1響應(yīng)的患者與不響應(yīng)的患者之間，腸道微生物存在差異。更重要的是，無論是在接受PD-1治療之前或者之后，服用抗生素（暫時(shí)性消滅腸道菌群）的患者往往無法獲益于免疫治療。以腫瘤小鼠為模型的研究同樣揭示，在接受響應(yīng)PD-1治療的患者的糞便移植后，小鼠體內(nèi)的腫瘤會(huì)得到很好的控制。

得益于這些研究結(jié)果，來自以色列Sheba醫(yī)療中心的科學(xué)家們開始了相關(guān)臨床試驗(yàn)：他們采集了兩名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞便樣本（他們?cè)诮邮躊D-1治療后，腫瘤消失了），隨后將樣本移植給3名患有同類癌癥的患者（他們對(duì)PD-1無響應(yīng)），同時(shí)，這3位患者還服用含有捐贈(zèng)者干糞的藥丸。

結(jié)果顯示，這3名患者體內(nèi)的腸道微生物結(jié)構(gòu)都發(fā)生了改變，更接近于供體的腸道微生物組成。其中，有2名患者體內(nèi)移植的微生物似乎可以增強(qiáng)患者對(duì)PD-1藥物的反應(yīng)，一名患者的腫瘤變小了，但是在移植后2個(gè)月又出現(xiàn)了新腫瘤；另一名患者腫瘤最終消失了，移植7個(gè)月后依然表現(xiàn)良好。

進(jìn)一步腸道活檢發(fā)現(xiàn)，接受移植后，患者的腸道中含有更多的免疫細(xì)胞，可以感知入侵者并激活免疫系統(tǒng)。而且，新增的免疫細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)腫瘤組織，這無疑會(huì)增加腫瘤的“熱度”，從而提高免疫藥物的療效。

與此同時(shí)，來自美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)國家癌癥研究所的Giorgio Trinchieri在AACR會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)也匯報(bào)了他們的最新研究成果，同樣讓人欣慰。

在臨床試驗(yàn)中，他們通過結(jié)腸鏡檢查實(shí)現(xiàn)糞便樣本的移植，隨后進(jìn)行PD-1治療。結(jié)果顯示，患者體內(nèi)的腫瘤呈現(xiàn)出縮小或者停滯進(jìn)展的跡象。

這兩項(xiàng)結(jié)果相似的研究傳遞了一個(gè)“信號(hào)”，即糞便移植有助力免疫療法的潛力。當(dāng)然，這一預(yù)期還需要更多的臨床研究進(jìn)行佐證。而且，糞便移植也面臨著很多未知，例如科學(xué)家們目前還不清楚到底是哪類微生物有助于提高免疫藥物的療效。

參考資料：

[1] Fecal transplants could help patients on cancer immunotherapy drugs

[2] CT042 - Fecal microbiota transplantation (FMT) and re-induction of anti-PD-1 therapy in refractory metastatic melanoma patients - preliminary results from a phase I clinical trial (NCT03353402)

[3] Fecal Microbiota Transplant (FMT) in Melanoma Patients

[4] Your gut bacteria could determine how you respond to cutting-edge cancer drugs

[5] 實(shí)錘！Nature子刊揭示：腸道微生物組指導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的機(jī)制

[6] 首次證實(shí)！糞便移植成功“治愈”免疫療法副作用 | Nature Medicine

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