顯著增加適用患者數(shù)，Keytruda獲批擴(kuò)展單藥一線治療肺癌適應(yīng)癥范圍

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來源：藥明康德

2019-04-12

今日，F(xiàn)DA宣布，批準(zhǔn)默沙東（MSD）公司開發(fā)的重磅抗PD-1療法 Keytruda（pembrolizumab）作為單藥療法，一線治療PD-L1陽(yáng)性局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

今日，F(xiàn)DA宣布，批準(zhǔn)默沙東（MSD）公司開發(fā)的重磅抗PD-1療法 Keytruda（pembrolizumab）作為單藥療法，一線治療PD-L1陽(yáng)性局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者的腫瘤不攜帶EGFR或ALK基因變異，并且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)表明PD-L1表達(dá)腫瘤比例評(píng)分（TPS）超過1%。這是繼Keytruda與化療組合在中國(guó)大陸獲批一線治療NSCLC之后，再度達(dá)到的一個(gè)里程碑。本次批準(zhǔn)將顯著增加Keytruda作為單藥療法，一線治療NSCLC患者的適用范圍。對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的NSCLC患者來說，它可能成為治療選擇之一。

肺癌是無(wú)論在世界范圍內(nèi)還是在中國(guó)，都是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因。每年中國(guó)有超過78萬(wàn)人確診患上肺癌，超過62萬(wàn)人因此而去世。NSCLC是最常見的肺癌類型，占肺癌總數(shù)的85%。對(duì)于肺癌患者來說，如果腫瘤中不攜帶適于使用靶向藥物治療的EGFR或ALK基因突變，他們的治療選擇有限，通?；熓亲畛Ｓ玫囊痪€療法，而且療效不佳。

癌癥免疫療法的出現(xiàn)為癌癥治療帶來了革命性的改變，其中默沙東公司開發(fā)的抗PD-1療法Keytruda無(wú)疑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域的重磅藥物。Keytruda通過抑制PD-1受體介導(dǎo)的免疫抑制信號(hào)，讓人體中的T淋巴細(xì)胞能夠被激活并且攻擊腫瘤細(xì)胞。它已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療多種癌癥類型。

在治療肺癌方面，Keytruda最初在2015年獲批作為2線療法，治療表達(dá)PD-L1的晚期NSCLC患者。在2016年10月首次成為一線療法，獲批單藥治療PD-L1高表達(dá)（TSP≥50%）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。然而，在肺癌患者中，PD-L1高表達(dá)的患者數(shù)目只占30%。本次批準(zhǔn)將適合接受Keytruda治療的患者PD-L1表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)降低到TPS≥1%，根據(jù)以往對(duì)肺癌患者PD-L1表達(dá)水平分布的研究，這可能讓適合接受Keytruda單藥治療的PD-L1陽(yáng)性NSCLC患者數(shù)提高一倍以上。

Keytruda肺癌適應(yīng)癥獲批歷史（藥明康德制圖）

這一批準(zhǔn)是基于Keytruda在近日公布的KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受了Keytruda或化療的治療，這些患者不攜帶EGFR或ALK基因突變。試驗(yàn)結(jié)果表明，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)的TPS≥50%，≥20%，或≥1%，Keytruda單藥治療的總生存期都優(yōu)于化療組。對(duì)于TPS≥50%的患者，Keytruda組和化療組的中位生存期分別為20.0個(gè)月和12.2個(gè)月，Keytruda組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%。TPS≥20%和TPS≥1%的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別顯著降低23%（中位生存期17.7個(gè)月 vs 13.0個(gè)月）和19%（16.7個(gè)月 vs 12.1個(gè)月）。

探索性分析顯示，即便在TPS為1%-49%的患者人群中，Keytruda對(duì)總生存期的改善也與化療相當(dāng)，甚至還顯示出了一定優(yōu)勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。而且從副作用角度看，Keytruda單藥療法產(chǎn)生的副作用小于化療，讓它可能成為更優(yōu)秀的一線療法。

不同PD-L1表達(dá)水平患者，接受Keytruda單藥治療的總體生存率都優(yōu)于化療組，（A）TPS≥50%（B）TPS≥20%（C）TPS≥1%（D）TPS 1-49%（圖片來源：參考資料[6]，點(diǎn)擊可查看大圖）

除了全面覆蓋NSCLC以外，默沙東向FDA遞交使用Keytruda單藥療法三線治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）的監(jiān)管申請(qǐng)已經(jīng)獲得優(yōu)先審評(píng)資格，有望在今年6月獲得批準(zhǔn)。而Keytruda與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用，一線治療SCLC的3期臨床試驗(yàn)也預(yù)計(jì)在今年年末獲得頂線數(shù)據(jù)。我們期待這款重磅癌癥免疫療法能夠在肺癌領(lǐng)域有更多斬獲，為更多肺癌患者造福。

參考資料：

[1] Keytruda nabs key lung cancer nod in China. But are blockbuster sales really attainable? Retrieved April 10, 2019,

[2] FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA? (pembrolizumab) Monotherapy for Third-Line Treatment of Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC). Retrieved April 10, 2019,

[3] AACR: Merck's Keytruda, up for new FDA nod, spurs lengthy responses in small cell lung cancer. Retrieved April 10, 2019,

[4] Gandhi et al., (2018) Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1801005

[5] Munari et al., (2017). PD-L1 expression heterogeneity in non-small cell lung cancer: evaluation of small biopsies reliability. Oncotarget, doi: 10.18632/oncotarget.21485

[6] Tony S K Mok, et al., (2019). Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(18)32409-7

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