1.概述

       1.1 精準(zhǔn)醫(yī)療 精準(zhǔn)醫(yī)療基于患者個(gè)體差異，應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)、大數(shù)據(jù)技術(shù)和人工智能技術(shù)等, 通過分析患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)等，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類和診斷，并制訂個(gè)性化疾病預(yù)防和診療方案。與傳統(tǒng)醫(yī)療相比，精準(zhǔn)醫(yī)療在提升醫(yī)療效率的同時(shí)，可降低不合理醫(yī)療造成的高昂費(fèi)用，具有廣泛的社會(huì)效益。

       1.2 伴隨診斷 伴隨診斷是特殊的體外診斷技術(shù)，它不僅能夠提供有關(guān)患者針對(duì)特定治療的治療反應(yīng)信息，還可確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體，從而來幫助患者提高相對(duì)應(yīng)藥物在使用過程中安全性和有效性，對(duì)醫(yī)患、政企四方具有重要意義，見圖1。

       圖1 伴隨診斷的意義

       伴隨診斷所使用的技術(shù)類型主要分為聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、熒光原位雜交（FISH）、免疫組化（ICH）和高通量測(cè)序（NGS）等，見表1。

       表1 主要伴隨診斷方法對(duì)比

       不同于伴隨診斷，補(bǔ)充診斷可以使用所有伴隨診斷使用的技術(shù)和方法，且不與用藥綁定。在美國(guó)，伴隨診斷必須嚴(yán)格按照伴隨診斷的合規(guī)指南執(zhí)行，補(bǔ)充診斷則按照510k法規(guī)執(zhí)行，但兩者使用性質(zhì)有一定差異，見圖1。

       圖2 伴隨診斷與補(bǔ)充診斷比較

       1.3 美國(guó)伴隨診斷發(fā)展情況 從1998年美國(guó)第一個(gè)伴隨診斷產(chǎn)品獲批開始，截至2018年12月6日，美國(guó)共批準(zhǔn)伴隨診斷產(chǎn)品35個(gè)。其間，藥物的研發(fā)不斷創(chuàng)新，診斷技術(shù)突飛猛進(jìn)，對(duì)臨床治療起到了明顯的推動(dòng)作用。從美國(guó)獲批的伴隨診斷技術(shù)平臺(tái)共有6種，其中以PCR技術(shù)（12項(xiàng)）和IHC（9項(xiàng)）技術(shù)為主。見圖3。

       圖3 美國(guó)伴隨診斷產(chǎn)品技術(shù)分布

       基于二代高通量測(cè)序（NGS）技術(shù)開發(fā)的伴隨診斷產(chǎn)品在美國(guó)得到了快速發(fā)展。2016年12月19日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA產(chǎn)品，成為第一個(gè)基于NGS技術(shù)的伴隨診斷試劑盒。該產(chǎn)品使用Illumina檢測(cè)平臺(tái)，且檢測(cè)腫瘤時(shí)無需做人體全基因組測(cè)序，而是選擇一套必要的相關(guān)基因組合（Panel），并配置相應(yīng)的模板，這也成為試劑盒的特征。因此，試劑盒間的差異也就是Panel的差異。隨后，Thermo Fisher、Illumina和MSKCC等機(jī)構(gòu)的NGS伴隨診斷和補(bǔ)充診斷產(chǎn)品逐步上市。

       截至2018年末，F(xiàn)DA共計(jì)批準(zhǔn)上市NGS伴隨診斷和補(bǔ)充診斷產(chǎn)品5個(gè)，其中1個(gè)為大Panel檢測(cè)試劑盒，還有1個(gè)為大Panel補(bǔ)充診斷產(chǎn)品（MSKCC-IMPACTTM），后者預(yù)期用途中明確注明“所得到的檢測(cè)結(jié)果僅供具有資質(zhì)的醫(yī)護(hù)人員參照專業(yè)指南使用，且不與任何已上市藥物建立結(jié)論性的或指向性的關(guān)聯(lián)”，因此屬于II類器械，并由紐約州政府審核批準(zhǔn)，聯(lián)邦政府認(rèn)同接受。

       FDA在伴隨診斷試劑和補(bǔ)充診斷試劑的審批上，也有一定差別。FDA定義有明確指導(dǎo)臨床用藥預(yù)期用途的二代測(cè)序產(chǎn)品屬于Ⅲ類產(chǎn)品（伴隨診斷產(chǎn)品），需經(jīng)過PMA途徑上市。對(duì)于與指導(dǎo)用藥不相關(guān)，檢測(cè)結(jié)果用于臨床用藥、治療參考的檢測(cè)產(chǎn)品，歸為Ⅱ類產(chǎn)品（補(bǔ)充診斷產(chǎn)品），經(jīng)510（k）或De novo途徑注冊(cè)上市。見表2。

       表2 大Panel腫瘤診斷產(chǎn)品對(duì)比

       伴隨診斷是與精準(zhǔn)用藥綁定的。根據(jù)2016年FDA法規(guī)指南，伴隨診斷要與藥物同時(shí)做臨床驗(yàn)證，同時(shí)申報(bào)，經(jīng)批準(zhǔn)，方可上市。在藥物的使用說明中明確指出本藥物適用于哪些患者，用什么伴隨診斷產(chǎn)品來確定適用的患者群體。

       隨著腫瘤免疫療法的實(shí)現(xiàn)和發(fā)展，某些免疫藥物已經(jīng)突破了靶向藥物患者群體篩選的要求，只要是某種疾病的特定患者，不需經(jīng)過伴隨診斷來確認(rèn)。如Merck公司的Keytruda，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)該藥與化療聯(lián)合作為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移患者作為一線治療方案，而不必檢測(cè)PD-1的表達(dá)程度?？梢?，是否必須伴隨診斷，在很大程度上還取決于藥物本身的功效和安全性。

       2.主要產(chǎn)品

       從產(chǎn)業(yè)鏈上來講，伴隨診斷產(chǎn)業(yè)上游包括檢測(cè)平臺(tái)、試劑原料企業(yè)，中游包括檢測(cè)試劑盒生產(chǎn)企業(yè)，下游包括檢測(cè)服務(wù)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和數(shù)據(jù)分析解讀相關(guān)企業(yè)。目前，我國(guó)在檢測(cè)平臺(tái)、試劑盒研發(fā)、檢測(cè)服務(wù)、數(shù)據(jù)解讀等領(lǐng)域已經(jīng)取得了階段性成果。

       2.1 檢測(cè)平臺(tái) 主要包括PCR、IHC、ISH、MRI和NGS。目前，檢測(cè)平臺(tái)可分為分子診斷平臺(tái)和免疫診斷平臺(tái)，其中以分子診斷平臺(tái)為主。

       在分子診斷平臺(tái)發(fā)面，我國(guó)普通PCR儀和分子雜交儀已經(jīng)基本形成國(guó)產(chǎn)可替代化。但我國(guó)高端分子診斷產(chǎn)品目前還嚴(yán)重依賴進(jìn)口，真正的在伴隨診斷設(shè)備平臺(tái)端實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，仍需長(zhǎng)期的技術(shù)積累和技術(shù)創(chuàng)新。我國(guó)重點(diǎn)檢測(cè)儀器獲批情況見表3。

       表3 我國(guó)重點(diǎn)檢測(cè)儀器獲批情況

       2.2 國(guó)內(nèi)診斷產(chǎn)品情況 目前，我國(guó)尚未有明確的伴隨診斷法規(guī)或伴隨診斷產(chǎn)品，本文主要討論與腫瘤相關(guān)的檢測(cè)試劑盒產(chǎn)品。

       截至2018年底，我國(guó)已上市審批的與腫瘤檢測(cè)相關(guān)的3類器械診斷試劑盒共計(jì)743個(gè)，我國(guó)審批的應(yīng)用分子診斷技術(shù)的腫瘤檢測(cè)試劑盒共計(jì)129個(gè)。主要應(yīng)用的技術(shù)有分子診斷、化學(xué)發(fā)光和免疫診斷等，其中分子診斷技術(shù)在腫瘤診斷檢測(cè)和用藥指導(dǎo)中應(yīng)用更廣泛。

       分子診斷腫瘤檢測(cè)試劑盒產(chǎn)品的使用方法為FISH、PCR、基因芯片和基因測(cè)序法4種，其中PCR法最為普遍。見圖4。

       圖4 基于基因檢測(cè)的腫瘤診斷產(chǎn)品技術(shù)應(yīng)用

       2018年下半年，我國(guó)在使用基因測(cè)序檢測(cè)方法上取得了階段性成果。2018年7月23日，燃石醫(yī)學(xué)的“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒”成功獲批，拿下了中國(guó)腫瘤NGS第一證。諾禾致源、南京世和、艾德生物緊隨其后，分別于2018年8月13日、9月30日、11月20日取得了基于NGS技術(shù)的腫瘤診斷產(chǎn)品批件，具體見表4。預(yù)計(jì)2019年將逐步完成進(jìn)院銷售，未來伴隨診斷產(chǎn)品將在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)商和相關(guān)機(jī)構(gòu)的共努力下加速發(fā)展。

       表4 我國(guó)基于NGS技術(shù)腫瘤診斷產(chǎn)品

       2.3 數(shù)據(jù)分析 醫(yī)療大數(shù)據(jù)和生物信息分析是未來的發(fā)展趨勢(shì)，但實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)分析的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化管理還存在很多挑戰(zhàn)和困難。

       隨著云計(jì)算、超級(jí)計(jì)算等技術(shù)的逐漸成熟，基因組數(shù)據(jù)庫(kù)基礎(chǔ)設(shè)施的逐步完善，測(cè)序數(shù)據(jù)生物信息分析已然成為新的市場(chǎng)增長(zhǎng)點(diǎn)。根據(jù)火石數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)從事生物信息產(chǎn)業(yè)和生物云產(chǎn)業(yè)的公司共有50個(gè)，見表5。

       表5 我國(guó)生物信息和生物云企業(yè)分布

       2.4 檢測(cè)服務(wù) 由于我國(guó)目前并無完善的診斷服務(wù)政策法規(guī)，很多診斷服務(wù)商通常采用“中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)”頒發(fā)的實(shí)驗(yàn)室合格認(rèn)證書作為對(duì)外宣傳具備診斷檢測(cè)資質(zhì)的依據(jù)，沒有衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心頒發(fā)的實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證許可證明。

       基于目前市場(chǎng)提供診斷服務(wù)的企業(yè)和機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，診斷服務(wù)提供主體主要包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)、第三方檢測(cè)中心和診斷服務(wù)公司。檢測(cè)服務(wù)模式分別為3種模式：患者—醫(yī)院；患者—醫(yī)院—服務(wù)公司（第三方檢測(cè)中心、診斷服務(wù)公司）；患者—服務(wù)公司。前2種模式以醫(yī)院為流量載體，是目前最普遍的服務(wù)模式，而第3種模式占比將隨著市場(chǎng)被教育程度的提高而提高，第三方檢測(cè)中心、診斷服務(wù)公司也將迎來進(jìn)一步發(fā)展。

       根據(jù)火石數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)直接面向消費(fèi)者，在企業(yè)官網(wǎng)直接展示提供腫瘤用藥、檢測(cè)相關(guān)服務(wù)的公司有311家，主要分布在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)和東南沿海地區(qū)，上海、北京和廣東的企業(yè)合計(jì)數(shù)占全國(guó)的50%以上，見表6。

       表6 我國(guó)腫瘤檢測(cè)服務(wù)企業(yè)分布情況

       3.市場(chǎng)分析

       3.1 市場(chǎng)現(xiàn)狀 我國(guó)還沒有完善的伴隨診斷定義和相關(guān)管理規(guī)定，因此以腫瘤相關(guān)基因檢測(cè)和輔助用藥診斷代替，2010年市場(chǎng)規(guī)模約0.49億美元，但隨著技術(shù)、資本、政策和需求的共同推動(dòng)，預(yù)計(jì)到2021年，市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到7.41億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)28%，遠(yuǎn)超全球（20.1%）。見圖5。

       注：2019—2021年為預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。

       圖5 我國(guó)腫瘤診斷和相關(guān)輔助用藥診斷市場(chǎng)規(guī)模

       艾德生物、友芝友醫(yī)療和益善生物等企業(yè)在產(chǎn)品批件上，已取得一定優(yōu)勢(shì)。2010年艾德生物“人類EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒（熒光PCR法）”獲批，截至2018年末，共有167個(gè)產(chǎn)品上市獲批。在腫瘤診斷領(lǐng)域進(jìn)行產(chǎn)品布局的49家中，艾德生物產(chǎn)品最為豐富，共有18種，并已陸續(xù)研發(fā)了20種單基因或多基因聯(lián)合檢測(cè)試劑。見圖6。

       圖6 我國(guó)基于基因檢測(cè)的腫瘤診斷產(chǎn)品批件TOP 20企業(yè)

       肺癌相關(guān)的EGFR突變檢測(cè)產(chǎn)品比例較大，其中KRAS、EGFR和BRAF等基因檢測(cè)約占所有腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品的50%，競(jìng)爭(zhēng)激烈。隨著病種需求增加、藥物種類的增多和對(duì)未知靶點(diǎn)的不斷探索，乳腺癌、結(jié)直腸癌等越來越多癌種的靶向基因診斷檢測(cè)將會(huì)得到突破性發(fā)展，競(jìng)爭(zhēng)將得以緩解。見圖7。

       圖7 我國(guó)基于基因檢測(cè)的腫瘤診斷產(chǎn)品檢測(cè)靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)

       在癌種檢測(cè)上，我國(guó)伴隨診斷產(chǎn)品主要針對(duì)肺癌、結(jié)直腸癌等病種的研究，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)激烈。隨著研究的不斷深入，其產(chǎn)品市場(chǎng)產(chǎn)品布局將會(huì)不斷符合市場(chǎng)需求。見圖8。

       圖8 我國(guó)腫瘤診斷產(chǎn)品檢測(cè)癌種統(tǒng)計(jì)

       2018年我國(guó)批準(zhǔn)了2個(gè)PD-1單抗產(chǎn)品，分別為君實(shí)生物的“特瑞普利單抗”和信達(dá)生物的“信迪利單抗”，適應(yīng)癥分別為黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。借鑒FDA規(guī)定，我國(guó)目前獲批的2個(gè)PD-1產(chǎn)品也不需要伴隨診斷試劑，但隨著其適應(yīng)癥的增加，相應(yīng)的伴隨診斷產(chǎn)品將會(huì)得到上市審批。我國(guó)基因檢測(cè)、細(xì)胞治療等技術(shù)日趨成熟和產(chǎn)品日益豐富，真正意義上的伴隨診斷產(chǎn)品上市的步伐將會(huì)越來越快。

       3.2 市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)力 未來幾年，我國(guó)伴隨診斷市場(chǎng)仍然會(huì)持續(xù)快速發(fā)展，主要受6大引擎推動(dòng)：基礎(chǔ)研究、產(chǎn)品需求、藥物研發(fā)、平臺(tái)開發(fā)、資本投入和政策推動(dòng)。液體活檢、單細(xì)胞測(cè)序、基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)分析和人工智能等學(xué)科的發(fā)展，將持續(xù)為伴隨診斷提供助力。

       腫瘤患者基數(shù)大、新增數(shù)量多，僅2015年國(guó)內(nèi)就新增430萬，基數(shù)增量雙重拉動(dòng)患者對(duì)伴隨診斷的需求；目前腫瘤藥物銷售前10的均為腫瘤靶向藥物，占2017年全球抗腫瘤處方藥市場(chǎng)56.09%的份額，預(yù)計(jì)2022年將達(dá)到73%，2017年國(guó)內(nèi)占比24.25%，增長(zhǎng)空間巨大。

       此外，隨著伴隨診斷與藥物開發(fā)的合作模式的深入，診斷產(chǎn)品研發(fā)速度將不斷加快?；驕y(cè)序技術(shù)作為伴隨診斷的主要技術(shù)，仍處于發(fā)展階段，隨著測(cè)序技術(shù)的研發(fā)，伴隨診斷市場(chǎng)將會(huì)產(chǎn)生變革式發(fā)展。

       近幾年資本的持續(xù)投入，為伴隨診斷領(lǐng)域提供了“后勤保障”；國(guó)家明確鼓勵(lì)精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展，2015年科技部確定在2030年前，投入600億元用于發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略，為伴隨診斷發(fā)展提供戰(zhàn)略方向。

       3.3 存在的挑戰(zhàn)

       3.3.1 我國(guó)缺乏原始創(chuàng)新 伴隨診斷產(chǎn)業(yè)技術(shù)含量極高，上游檢測(cè)平臺(tái)技術(shù)、試劑原材料技術(shù)均被國(guó)外龍頭壟斷。因此，在一定程度上，我國(guó)診斷試劑無法體現(xiàn)自身價(jià)值，嚴(yán)重打擊診斷儀器設(shè)備的創(chuàng)新和發(fā)展?？傮w來講，我國(guó)缺乏原始創(chuàng)新，這是與我國(guó)的基礎(chǔ)研究、臨床研究的水平以及整個(gè)產(chǎn)業(yè)的機(jī)制體制的創(chuàng)新不到位有關(guān)。

       3.3.2 我國(guó)診斷市場(chǎng)混亂 由于我國(guó)尚未出臺(tái)伴隨診斷相關(guān)法規(guī)，這間接導(dǎo)致我國(guó)診斷市場(chǎng)產(chǎn)品的定義不準(zhǔn)確，價(jià)格和質(zhì)量參差不齊，也導(dǎo)致患者對(duì)診斷產(chǎn)品的認(rèn)知程度大大降低。

       3.3.3 政府監(jiān)管職能大大落后于科技進(jìn)步 至今中國(guó)未出臺(tái)伴隨診斷法律法規(guī)，嚴(yán)重阻礙了伴隨診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。缺乏獨(dú)立的監(jiān)管法規(guī)，企業(yè)合規(guī)自覺性仍然存在較大欠缺。在政府的法律法規(guī)出臺(tái)前，建議由行業(yè)協(xié)會(huì)牽頭，提出行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。

       3.4 未來發(fā)展機(jī)遇

       （1）我國(guó)腫瘤患者體量龐大，隨著抗腫瘤靶向藥的陸續(xù)上市和伴隨診斷市場(chǎng)認(rèn)知程度的提高，將有著巨大的市場(chǎng)發(fā)展空間。

       （2）大數(shù)據(jù)和智能化技術(shù)的快速發(fā)展，為分析解讀龐大的生物信息數(shù)據(jù)提供了可能。這一方面有利于精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)一步探索，另一方面也加快了伴隨診斷研發(fā)、臨床和產(chǎn)品上市的步伐。同時(shí)，隨著相關(guān)審批的推進(jìn)，將會(huì)有更多靶向藥獲批上市，為相應(yīng)的伴隨診斷產(chǎn)品提供了更廣闊的市場(chǎng)空間。

       （3）診斷企業(yè)與藥物研發(fā)開展合作，在伴隨診斷試劑盒與藥物開發(fā)上保持同步節(jié)奏，為藥物研發(fā)提供有效的伴隨診斷實(shí)驗(yàn)，控制藥物開發(fā)成本，獲得理想的臨床數(shù)據(jù)，保證藥物的安全性和有效性，也為伴隨診斷開發(fā)與匹配提供試劑，快速提高市場(chǎng)占有率。

       致謝：本報(bào)告得到中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷專業(yè)委員會(huì)的指導(dǎo)和幫助，在此誠(chéng)摯感謝。

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