過(guò)去30年來(lái)，已經(jīng)有大量研究探索了營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑在癌癥預(yù)防中的應(yīng)用。但β-胡蘿卜素（維生素A的一種）、維生素C、維生素E、硒和葉酸的隨機(jī)臨床試驗(yàn)均未證明能有效預(yù)防癌癥。近年來(lái)，維生素D又逐漸成為研究熱點(diǎn)。

       《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》在4月9日同時(shí)發(fā)表了兩篇關(guān)于維生素D補(bǔ)充劑對(duì)消化道腫瘤患者生存影響的研究，并刊發(fā)社論探討了維生素D在癌癥治療中的作用。

       《JAMA》官網(wǎng)首頁(yè)對(duì)兩篇研究的推薦

       SUNSHINE研究：維生素D延緩結(jié)直腸癌進(jìn)展

       此前已經(jīng)有觀察性研究發(fā)現(xiàn)，較高的血清維生素D水平與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存改善有關(guān)。為了進(jìn)一步探索高劑量維生素D對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療作用，來(lái)自丹娜-法伯（Dana-Farber）癌癥研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)展了這項(xiàng)2期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

       2012年3月-2016年11月期間，研究人員在美國(guó)11個(gè)診療中心納入了139名晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者?；颊咴跇?biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為兩組，服用4,000 IU/天高劑量（n=69）或400 IU/天標(biāo)準(zhǔn)劑量的維生素D3（n=70），400 IU通常為多維生素補(bǔ)充劑中的劑量。對(duì)患者治療直至疾病進(jìn)展、毒副作用不耐受或退出研究。

       在中位時(shí)間為22.9個(gè)月的隨訪后，雖然高劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量維生素D兩組患者的客觀緩解率（58% vs 63%）和總生存期（均為24.3個(gè)月）沒(méi)有顯著差別，但高劑量維生素D將結(jié)直腸癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低36%，兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為13.0個(gè)月和11.0個(gè)月。

       高劑量維生素D組的結(jié)直腸癌患者疾病進(jìn)展更緩慢（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       血液檢測(cè)顯示，高劑量補(bǔ)充劑確實(shí)提高了患者體內(nèi)的維生素D水平。研究開(kāi)始時(shí)，只有9%的患者體內(nèi)有足夠的維生素D。隨著治療的進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)劑量組的患者的維生素D水平?jīng)]有實(shí)質(zhì)性變化，而高劑量組的患者很快達(dá)到并維持了維生素D充足的水平。

       研究通訊作者，丹娜-法伯胃腸癌中心臨床研究主任Kimmie Ng博士表示，結(jié)果令人鼓舞，“據(jù)我們所知，關(guān)于維生素D補(bǔ)充劑治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，這是第一項(xiàng)完成的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。”研究人員計(jì)劃今年晚些時(shí)候在數(shù)百個(gè)臨床中心通過(guò)更大型的3期臨床研究來(lái)繼續(xù)驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。

       AMATERASU研究：維生素D改善部分消化道癌癥的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，整體影響不明顯

       另一項(xiàng)來(lái)自日本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)同樣探索了高劑量維生素D的治療作用，但覆蓋了包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的更多消化道癌癥。

       研究從2010年開(kāi)始陸續(xù)招募了417名1-3期消化道癌癥患者，其中食道癌占10%，胃癌占42%，結(jié)直腸癌占48%。患者在腫瘤切除根治手術(shù)后，隨機(jī)接受2000 IU/天維生素D口服膠囊（n=251）或安慰劑（n=166）。

       中位隨訪時(shí)間為3.5年，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間達(dá)7.6年。維生素D和安慰劑組分別有50名（20%）和43名（26%）患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)或死亡，兩組死亡人數(shù)分別為37例（15%）死和25例（15%）。維生素D組的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為77%，安慰劑組為69%，雖然維生素D組復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%，但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       僅在基線血清維生素D水平中等的患者中（圖A），補(bǔ)充維生素D降低了5年復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

       進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，在基線血清維生素D水平中等（20 ng/mL - 40 ng/mL）的患者中，維生素D的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著更高（85% vs 71%）。但對(duì)于基線血清維生素D水平較低的患者，兩組沒(méi)有顯著差別。此外，兩組患者的年齡、癌癥階段分配并不平衡，在對(duì)年齡調(diào)整后，數(shù)據(jù)顯示維生素D將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低34%。而其他亞組分析中仍然未發(fā)現(xiàn)組間差異。

       作者認(rèn)為，總的來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充維生素D并未顯著改善消化道癌患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率，也沒(méi)有跡象表明維生素D3對(duì)總生存期的益處。

       那么，究竟有用沒(méi)用？

       在《JAMA》同期刊發(fā)的社論中，美國(guó)蓋澤爾醫(yī)學(xué)院和北卡羅來(lái)納大學(xué)的教授們認(rèn)為，雖然日本的AMATERASU研究看似規(guī)模更大，但大多是早期癌癥患者，這一點(diǎn)可能削弱了維生素D對(duì)于減少?gòu)?fù)發(fā)或死亡的效果。而其實(shí)兩項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)是相似的，維生素D對(duì)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)改善的調(diào)整后估計(jì)值非常相近（36%和34%），都沒(méi)有顯示對(duì)總生存的改善。

       此外，人們?cè)绢A(yù)期體內(nèi)維生素D水平更低的患者將從維生素D補(bǔ)充劑中獲益最多，然而兩項(xiàng)研究都不支持這個(gè)假設(shè)。但也可能說(shuō)明，對(duì)于嚴(yán)重缺乏維生素D的患者，目前的補(bǔ)充劑量還不夠高。

       由哈佛大學(xué)布萊根婦女醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的VITAL研究被稱為“迄今為止維生素D對(duì)心臟病和癌癥影響的測(cè)試”，結(jié)果顯示高劑量維生素D不影響心血管事件或癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但隨著時(shí)間的推移，與癌癥死亡率下降有關(guān)。社論也指出，可能5年的隨訪時(shí)間還不足以顯示癌癥預(yù)防效果。

       在這篇社論中，專家們認(rèn)為整體而言，高劑量維生素D在研究中初步顯示出的抗腫瘤作用，尤其是在胃腸道腫瘤中的效果值得進(jìn)一步研究。

       當(dāng)然，在更有力的證據(jù)出現(xiàn)之前，這一領(lǐng)域的爭(zhēng)議也仍將繼續(xù)。

       另外，這些研究中的癌癥患者都是在專業(yè)的醫(yī)學(xué)支持下服用高劑量維生素D，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通補(bǔ)充劑中的劑量。對(duì)于普通人群而言，不推薦盲目大量補(bǔ)充維生素D以預(yù)防癌癥，昨天報(bào)道的膳食補(bǔ)充劑最新研究也建議“食補(bǔ)”更佳。

       參考資料：

       [1] Kimmie Ng, et al., (2019). Supplementation on Progression-Free Survival Among Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer. JAMA, 10.1001/jama.2019.2402

       [2] High-dose vitamin D shows benefit in patients with advanced colorectal cancer. Retrieved April 10, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-04-high-dose-vitamin-d-benefit-patients.html

       [3] Mitsuyoshi Urashima, et al., (2019). Effect of Vitamin D Supplementation on Relapse-Free Survival Among Patients With Digestive Tract Cancers. JAMA, 10.1001/jama.2019.2210

       [4] Elizabeth L. Barry, et al., (2019). Vitamin D as Cancer Therapy? Insights From 2 New Trials. JAMA, 10.1001/jama.2019.2589

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