2019年04月13日，急性肝卟啉病RNAi療法givosiran獲得重磅進展，Alnylam Pharmaceuticals在歐洲肝 臟研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver，EASL）國際肝病會議上公布3期臨床試驗ENVISION數(shù)據(jù)。
相比安慰劑，givosiran能夠顯著降低（p = 6.04 x 10 -9）急性肝卟啉病患者的卟啉癥年發(fā)病次數(shù)，帶來明顯臨床獲益（rate ratio 0.26）。目前，givosiran已經(jīng)啟動滾動上市申請，預(yù)計2019年年中將上市申請將會完成，givosiran的獲批上市會給急性肝卟啉病患者帶來突破性的創(chuàng)新療法。
本文將重點關(guān)注givosiran注冊臨床試驗數(shù)據(jù)ENVISION，同時將根據(jù)《罕見病診療指南》簡述急性肝卟啉病。
一．RNAi療法givosiran：急性肝卟啉病重磅創(chuàng)新療法
卟啉病為一種罕見病，歐洲發(fā)病率為1/75000，目前，卟啉病的臨床治療均為對癥治療或支持治療，疾病診斷和治療困難重重，患者承受著巨大的病痛折磨，**負擔(dān)很重。
圖片來自Alnylam Pharmaceuticals官網(wǎng)
givosiran是一種靶向aminolevulinate synthase 1的RNAi療法，通過降低酶ALA1水平，從而減少ALA生成，緩解卟啉或其前體異常積聚。Givosiran無疑給卟啉病患者帶來創(chuàng)新療法。
ENVISION臨床數(shù)據(jù)概述：
ENVISION，NCT03338816
A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Multicenter Study With an Open-label Extension to Evaluate the Efficacy and Safety of Givosiran in Patients With Acute Hepatic Porphyrias
試驗設(shè)計&招募：
ENVISION患者baseline：主要為女性和急性間歇性卟啉癥（AIP）患者
關(guān)鍵臨床結(jié)果：
主要終點：
givosiran能夠顯著降低患者卟啉癥年發(fā)作次數(shù)，相比安慰劑，givosiran能夠使年發(fā)作次數(shù)-74%，可以給患者帶來極為顯著的臨床獲益，rate ratio 0.26，p = 6.04 x 10 -9
急性肝卟啉癥4種亞型臨床獲益：
次要臨床終點：
安全性：發(fā)熱、肝腎損傷3個藥物相關(guān)副反應(yīng)仍舊值得高度關(guān)注
二．卟啉?。≒orphyria）簡介
該部分主要參考衛(wèi)生健康委發(fā)布的罕見病診療指南。
卟啉?。≒orphyria）是由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體[如δ-氨基-r-酮戊酸（δ-ALA）和卟膽原（PBG）]濃度異常升高，并在組織中蓄積，造成細胞損傷而引起的一類疾病。
卟啉病分類
正常時甘氨酸與琥珀酰輔酶A在氨基酮戊酸成酶作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸（δ-ALA），經(jīng)一系列改變形成卟膽原。在一系列酶促反應(yīng)中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。
具體到急性肝卟啉癥，疾病與aminolevulinate synthase 1代償性增加相關(guān)，是一種卟啉或其前體異常積聚所引起的綜合癥，共有4種亞型，分別為：ALA脫水酶卟啉?。ˋDP）、急性間歇性卟啉?。ˋIP）、遺傳性糞卟啉病（HCP）、混合性卟啉?。╒P），其中，急性間歇性卟啉?。ˋIP）是最常見的類型。
急性肝卟啉癥4種亞型
givosiran：降低酶aminolevulinate synthase 1合成
急性肝卟啉癥患者中，aminolevulinate synthase 1（ALA1）會代償性增加，givosiran便是一種RNAi療法，藥物能夠使酶ALA1水平降低，從而減少ALA生成，緩解卟啉或其前體異常積聚。
2020年年初，givosiran預(yù)計將會獲批上市，givosiran的獲批將會給卟啉癥尤其是急性肝卟啉癥患者治療帶來突破性進展，同時，givosiran預(yù)計將會打開一個約5億美元的潛在市場。筆者同時也希望該藥物能夠納入下一批臨床急需境外新藥名單中，提高藥物在中國的可及性，惠及中國卟啉病患者。
參考資料：
Alnylam Pharmaceuticals Conference Call to Discuss Results from ENVISION Phase 3 Study of Givosiran
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