NEJM：基因治療可恢復(fù)罕見免疫缺陷病嬰兒的免疫力

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來源：生物探索

2019-04-22

一項小型臨床實驗表明，基因治療可以安全地恢復(fù)患免疫缺陷病嬰兒的免疫系統(tǒng)。

美國國立衛(wèi)生院科研究團(tuán)隊對8名患有X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥（X-SCID）的嬰兒進(jìn)行了實驗性基因治療，在治療后兩年內(nèi)，這些嬰兒的免疫系統(tǒng)功能和正常生長均有顯著改善。而且，這種新方法似乎比以前測試的X-SCID基因治療策略更安全、有效。相關(guān)研究發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。

嬰兒X-SCID是由IL2RG基因突變引起的，如果不加以治療，通常會在兩歲前死于各種感染并發(fā)癥。理想的治療方式是移植同胞兄弟姐妹的外周血、骨髓和臍血干細(xì)胞。然而，患有該疾病的嬰兒中只有不到20％有適合的捐贈者。那些沒有匹配的兄弟姐妹的人通常接受來自父母或其他捐贈者的移植，這些移植可以挽救生命，但通常只能部分地恢復(fù)免疫力。另外，這些患者需要接受終身治療，并可能會繼續(xù)經(jīng)受包括慢性感染在內(nèi)的復(fù)雜醫(yī)療問題。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家過敏和傳染病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士說：“一旦被診斷為X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷會對家庭造成創(chuàng)傷。而這些激動人心的新結(jié)果表明，基因治療為患有這種嚴(yán)重極端疾病的嬰兒，特別是那些找不到干細(xì)胞移植的患者提供了一線生機，讓他們有機會過上充實健康的生活。”

該研究在St. Jude和舊金山加州大學(xué)貝尼奧夫兒童醫(yī)院進(jìn)行。首先從患者的骨髓中獲得造血干細(xì)胞。然后，將不能引起疾病的工程化慢病毒用作載體或“載體”，將正常的IL2RG基因遞送至細(xì)胞。最后，將干細(xì)胞注入患者體內(nèi)，患者同時接受低劑量的化療藥物白消安，以幫助基因修正的干細(xì)胞在骨髓中建立自身并開始產(chǎn)生新的血細(xì)胞。

在這樣的基因治療后3-4個月內(nèi)8個嬰兒中，有7個體內(nèi)產(chǎn)生了正常數(shù)量的免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞。另外一個嬰兒雖然第一次T細(xì)胞較低，但是在第二次輸注遺傳修飾的干細(xì)胞后數(shù)量大大增加。而且參與者在治療前的病毒和細(xì)菌感染也隨之解決。研究人員表示，盡管一些參與者經(jīng)歷了預(yù)期的副作用，例如化療后血小板計數(shù)低等，但是實驗性基因治療總體上是安全的。

NIAID臨床免疫學(xué)和微生物學(xué)實驗室基因免疫治療科主任Harry Malech說：“我們的基因治療方法為患有X-SCID的嬰兒，以及我們在NIH的研究中為年齡較大的兒童和年輕人恢復(fù)了廣泛的免疫功能，這是前所未有的。” Malech博士與St.Jude的Brian Sorrentino博士共同促進(jìn)了慢病毒基因治療方法的發(fā)展，但Brian Sorrentino博士于2018年底去世。Malech說：“如果沒有我的好朋友和合作者的努力，這些令人鼓舞的結(jié)果是不可能的。Brian Sorrentino在開發(fā)這種治療方法并將其納入臨床試驗方面發(fā)揮了重要作用。”

這項研究與之前的X-SCID基因治療策略（使用其他載體和化療方案）相比更安全，更有效。在以前的研究中，基因療法恢復(fù)了T細(xì)胞功能，但沒有完全恢復(fù)包括NK細(xì)胞和B細(xì)胞的其他關(guān)鍵免疫細(xì)胞的功能。這項研究中，參與者不僅恢復(fù)了NK細(xì)胞和B細(xì)胞功能，甚至還有4名嬰兒停止了靜脈注射免疫球蛋白來提高免疫力。這四種抗體中有三種對兒童接種**產(chǎn)生了抗體反應(yīng)，表明B細(xì)胞功能強大。

此外，一些早期基因治療研究的參與者后來發(fā)展成白血病，科學(xué)家懷疑這是因為載體激活了控制細(xì)胞生長的基因。今天報道的研究中使用的慢病毒載體旨在避免這種結(jié)果。

目前，研究人員持續(xù)關(guān)注接受慢病毒基因治療的嬰兒，以評估這種免疫重建的持久性以及治療的潛在長期副作用。研究人員計劃擴(kuò)大試驗人群，包括其它患病嬰兒、大齡兒童以及年輕人。

參考資料：

[1] Gene therapy restores immunity in infants with rare immunodeficiency disease

[2] Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1

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