近期，發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上的一項(xiàng)新研究為腫瘤免疫療法提供了富有潛力的用藥新方案。由免疫學(xué)家、生化學(xué)家組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在一類關(guān)鍵的免疫抑制細(xì)胞上找出調(diào)控抑制活性的“命門”。多種腫瘤模型小鼠上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，靶向該調(diào)控因子的特異性抑制劑不僅可以減緩腫瘤生長，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用還能幫助消除腫瘤。
中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)數(shù)量最多的一類白細(xì)胞，正常情況下在對抗感染時(shí)沖鋒陷陣。然而在癌癥等病理?xiàng)l件下，有些中性粒細(xì)胞被腫瘤“帶壞”，轉(zhuǎn)變?yōu)樗柙匆种萍?xì)胞（MDSC），包括多形核粒細(xì)胞性髓源抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）。這種免疫抑制細(xì)胞非但不能發(fā)揮殺敵作用，還會直接抑制免疫系統(tǒng)的攻擊力，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，是造成腫瘤患者預(yù)后不理想的重要原因之一。
維斯達(dá)研究所（Wistar Institute）的免疫專家Dmitry Gabrilovich教授多年來專注于解除腫瘤的免疫抑制。他與同事們注意到，無論是從腫瘤模型小鼠還是腫瘤患者體內(nèi)分離出的PMN-MDSC中，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族（FATP）中的FATP2表達(dá)水平顯著增高。這對免疫抑制細(xì)胞有什么影響呢？
顧名思義，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一個(gè)重要作用是幫助脂肪分子穿過細(xì)胞膜。內(nèi)布拉斯加大學(xué)林肯分校（The University of Nebraska-Lincoln）的Paul Black教授對FATP2非常熟悉。早年他在酵母中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ATP2可以激活脂肪酸并將其帶進(jìn)細(xì)胞內(nèi)。然后，脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過代謝或嵌入細(xì)胞膜。“就像細(xì)胞膜上有一扇控制脂質(zhì)進(jìn)入的閘門，你轉(zhuǎn)動這扇閘門，就可以影響它的下游。”Black教授這么描述，“這扇門在代謝系統(tǒng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。”
而在免疫抑制細(xì)胞PMN-MDSC中，研究人員發(fā)現(xiàn)，過量表達(dá)的FATP2為細(xì)胞打開了更多的脂肪酸攝入之門，導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累，包括花生四烯酸（AA）。而花生四烯酸的增多及其下游產(chǎn)物的合成對PMN-MDSC的抑制活性起到重要作用。
既然如此，如果堵住FATP2這道門，是不是可以幫助PMN-MDSC解除抑制？當(dāng)把腫瘤細(xì)胞注射進(jìn)敲除了FATP2基因的小鼠體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的生長速度明顯慢于野生型小鼠，這一結(jié)果提示研究人員，調(diào)控FATP2或許可以達(dá)到抑制腫瘤生長的效果。
那么，有沒有特異性靶向FATP2的抑制劑呢？還真有！
本次研究的合作者之一、生物化學(xué)教授Concetta DiRusso過去篩選過10萬種針對FATP2的候選化合物，并發(fā)現(xiàn)了一種有效抑制FATP2的化合物lipofermata，可以消除培養(yǎng)組織中的脂肪堆積，并在小鼠體內(nèi)顯著減少脂肪吸收。
這次，研究人員試著將lipofermata注射到腫瘤小鼠體內(nèi)。幾周以后，他們欣喜地發(fā)現(xiàn)，這種小分子抑制劑可以起到顯著減緩腫瘤生長的作用，并且這一效果在淋巴瘤、肺癌、結(jié)腸癌和胰 腺癌四種不同的腫瘤模型小鼠中都得到了重復(fù)。“獨(dú)特之處，也是令人興奮之處在于，這種方法不只是針對某一種癌癥，”DiRusso教授說：“能靶向不同癌癥中普遍存在的某些細(xì)胞是特別令人期待的。”
更值得注意的是，科學(xué)家們進(jìn)一步嘗試了提高療效的辦法：聯(lián)合用藥。當(dāng)把小分子抑制劑lipofermata與免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗CTLA-4抗體結(jié)合起來使用，在80%的肺癌模型小鼠中達(dá)到了抑制腫瘤生長的效果。
綜合這些結(jié)果，我們期待科學(xué)家們在免疫抑制細(xì)胞上找到的這扇門，或許可以為癌癥免疫療法打開新的通道，為多種惡性腫瘤的治療提供富有潛力的聯(lián)合用藥方案，造福更多患者。
參考資料
[1] Filippo Veglia et al., (2019), Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer. Nature. Doi: 10.1038/s41586-019-1118-2
[2] Researchers pinpoint tumor-related protein, slow progression of cancers. Retrieved Apr. 23, 2019, from https://news.unl.edu/newsrooms/today/article/researchers-pinpoint-tumor-related-protein-slow-progression-of-cancers/
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