當(dāng)歷史的年輪碾過(guò)第20個(gè)世界抗癌日時(shí)，國(guó)際抗癌聯(lián)盟開(kāi)始提倡：在癌癥面前，你不是一個(gè)人在“戰(zhàn)斗”。頗為應(yīng)景的是，類(lèi)似的共同抗癌理念正在被嫻熟地運(yùn)用到癌癥的醫(yī)學(xué)研究中。盡管創(chuàng)新性的癌癥治療手段和藥物在不斷迭代，但至今還沒(méi)有一款療法面對(duì)癌癥能夠獨(dú)擋一面。聯(lián)合療法已然成為當(dāng)下抗癌研究中最熱門(mén)的方向。

       以PD-1抑制劑為基石的聯(lián)合治療策略給了科學(xué)家們無(wú)限的想象，越來(lái)越多醫(yī)藥公司試圖通過(guò)項(xiàng)目引進(jìn)、合作等方式尋找癌癥治療的組合。當(dāng)然，也有如恒瑞醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖這種同時(shí)擁有多種抗癌產(chǎn)品的公司可內(nèi)部進(jìn)行組合，以期搶占癌癥免疫治療的先機(jī)。本文將對(duì)我國(guó)目前正在開(kāi)展的抗PD-1聯(lián)合療法進(jìn)行盤(pán)點(diǎn)，資料主要來(lái)源于ClinicalTrials網(wǎng)站。

       PD-1抑制劑聯(lián)合靶向藥物

       在這一組合中，Keytruda聯(lián)合侖伐替尼（lenvatinib）用于晚期腎癌被美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定。侖伐替尼是由日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)的多靶點(diǎn)VEGFR受體抑制劑，在美國(guó)已被批準(zhǔn)用于一線治療甲狀腺癌、腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌等患者。ClinicalTrials網(wǎng)站上顯示，中山大學(xué)利用PD-1單抗加侖伐替尼的組合開(kāi)展了5項(xiàng)晚期肝細(xì)胞癌臨床研究，其中1項(xiàng)已進(jìn)入3期試驗(yàn)。另1項(xiàng)針對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的研究也已經(jīng)開(kāi)展。另外，北京協(xié)和醫(yī)院也利用該組合在晚期肝膽腫瘤上進(jìn)行了探索，包括惡性原發(fā)性肝癌和膽管癌。

       恒瑞醫(yī)藥擁有豐富的抗癌產(chǎn)品線，該公司利用自有的VEGFR抑制劑阿帕替尼（apatinib）聯(lián)合其PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（研發(fā)代碼SHR-1210），已先后在晚期三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細(xì)胞癌（HCC）、晚期食管鱗癌、晚期骨肉瘤（APFAO）、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、宮頸癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)瘤種中開(kāi)展研究。其中該組合在晚期肝細(xì)胞癌患者上開(kāi)展的國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。

       另外，恒瑞醫(yī)藥還將自有產(chǎn)品法米替尼（famitinib，一種小分子多激酶抑制劑）和Avastin生物類(lèi)似藥（一種重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液，研發(fā)代碼BP102）分別與PD-1聯(lián)合用于晚期泌尿系統(tǒng)腫瘤、晚期婦科腫瘤、轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等研究中。類(lèi)似的組合復(fù)宏漢霖也有，不過(guò)他們將自有的PD-1（HLX10）與Avastin生物類(lèi)似藥（HLX04）聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者中。

       更多的企業(yè)則選擇合作的形式探索不同抗癌組合。如君實(shí)生物與百泰生物達(dá)成合作，將其抗PD-1單抗特瑞普利單抗（研發(fā)代碼JS001）與后者開(kāi)發(fā)的尼妥珠單抗（nimotuzumab）聯(lián)合用于晚期食管鱗狀細(xì)胞癌。這是一項(xiàng)開(kāi)放的2期臨床研究，計(jì)劃將在今年6月啟動(dòng)。尼妥珠單抗是一種靶向EGFR的單克隆抗體，2018年在中國(guó)獲批上市用于治療頭頸癌。值得一提的是，君實(shí)生物開(kāi)發(fā)的特瑞普利單抗是我國(guó)首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。

       君實(shí)生物還與和記黃埔醫(yī)藥達(dá)成合作。在一項(xiàng)編號(hào)為NCT03879057的1期臨床研究中，北京大學(xué)試圖探索索凡替尼（sulfatinib）與君實(shí)生物的PD-1抑制劑聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的效果。索凡替尼是和記黃埔醫(yī)藥正在開(kāi)發(fā)的一種口服抗腫瘤候選藥物，能選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR），從而抑制腫瘤血管生成。

       實(shí)際上，這是去年和記黃埔醫(yī)藥宣布達(dá)成索凡替尼和呋喹替尼（fruquintinib）與不同PD-1抑制劑聯(lián)合用藥的4項(xiàng)合作協(xié)議當(dāng)中的一項(xiàng)。索凡替尼還將與泰州翰中生物開(kāi)發(fā)的PD-1抑制劑（研發(fā)代碼HX008）聯(lián)合使用。另外2項(xiàng)合作分別是呋喹替尼與信達(dá)生物的信迪單抗（抗PD-1抗體，研發(fā)代碼IBI308）和嘉和生物的杰諾單抗（抗PD-1抗體，研發(fā)代碼BG226）聯(lián)合使用。呋喹替尼是一種高度選擇性小分子VEGFR 1、2及3抑制劑，去年在中國(guó)獲批上市。

       另外，信達(dá)生物的PD-1抑制劑還與微芯自主研發(fā)的西達(dá)本胺（chidamide）聯(lián)合用于復(fù)發(fā)/難治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTCL）。西達(dá)本胺是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi），2014年在中國(guó)獲批上市。不過(guò)ClinicalTrials網(wǎng)站上顯示這項(xiàng)1b/2期研究目前尚未啟動(dòng)。

       去年，百濟(jì)神州和Mirati宣布簽署sitravatinib在亞太地區(qū)的獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。這項(xiàng)合作將使百濟(jì)神州能夠在中國(guó)和獲得授權(quán)的其他地區(qū)開(kāi)展對(duì)sitravatinib與百濟(jì)神州的PD-1抑制劑替雷利珠單抗（tislelizumab）聯(lián)合用藥的研究。目前，百濟(jì)神州正在晚期實(shí)體瘤患者上開(kāi)展這一組合的1b期研究。

       PD-1抑制劑聯(lián)合化療

       在默沙東開(kāi)展的KEYNOTE-189研究中，率先公布了這一組合在NSCLC中的顯著效果。在保持安全穩(wěn)定性的前提下，Keytruda聯(lián)合培美曲塞加鉑化療治療比單獨(dú)使用培美曲塞加鉑化療顯著延長(zhǎng)了患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。目前，Keytruda聯(lián)合化療被FDA批準(zhǔn)一線用于NSCLC。

       這一組合在我國(guó)也非常受歡迎，先后有多家公司將自有的PD-1抑制劑與化療聯(lián)合用于抗癌研究中。

       例如，信達(dá)生物將其PD-1抑制劑與肝動(dòng)脈灌注化療（TAI）聯(lián)合用于局部晚期、可切除的HCC患者的治療中，也有PD-1抑制劑聯(lián)合放化療治療局部晚期鼻咽癌、晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的研究。百濟(jì)神州則探索其PD-1抑制劑聯(lián)合化療在晚期肺癌、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）或胃食管交界處癌（GEJ）中的效果。

       恒瑞醫(yī)藥將其PD-1抑制劑分別與新輔助化療、GEMOX方案（吉西他濱＋奧沙利鉑）等療法聯(lián)合用于局部晚期近端胃腺癌（Neo-PLANET）、胃癌、膽道癌（BTC）、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）、復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤、NSCLC、晚期食管癌、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、肝細(xì)胞癌等癌種的患者中。同樣在膽道癌和NSCLC中探索PD-1抑制劑與化療這一組合療法的還有君實(shí)生物。

       PD-1抑制劑聯(lián)合放療

       恒瑞醫(yī)藥利用這一組合在多個(gè)適應(yīng)癥中開(kāi)展了探索，其PD-1抑制劑聯(lián)合放療（3-DCRT、IMRT等）被用于食管鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、食道癌等多個(gè)癌種的患者中。

       信達(dá)生物則將其PD-1抑制劑與立體定向放射治療（SBRT）、CT引導(dǎo)自適應(yīng)放射治療等結(jié)合，用于治療肝細(xì)胞癌、胸癌、NSCLC等患者。君實(shí)生物分別探索了PD-1抑制劑聯(lián)合IMRT、SBRT在復(fù)發(fā)性鼻咽癌和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中的應(yīng)用效果。

       此外，國(guó)內(nèi)還有浙江大學(xué)、杭州腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)等機(jī)構(gòu)，將這種組合療法用于胰 腺癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）的臨床研究。不過(guò)，在ClinicalTrials網(wǎng)站上并未披露研究中所使用PD-1抗體的產(chǎn)家。

       PD-1抑制劑聯(lián)合細(xì)胞療法

       首都醫(yī)科大學(xué)對(duì)于這一組合興趣頗深。其在ClinicalTrials上登記了兩項(xiàng)研究，均為比較單獨(dú)的PD-1抑制劑與PD-1抑制劑加自體樹(shù)突細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（DC-CIK）免疫治療在晚期實(shí)體瘤患者中的臨床療效和**。其中一項(xiàng)是針對(duì)晚期NSCLC患者的隨機(jī)對(duì)照研究，計(jì)劃入組60例病人，將在明年6月完成。研究中使用的PD-1抑制劑為默沙東的Keytruda。

       中山大學(xué)也申請(qǐng)過(guò)類(lèi)似組合的研究，在一項(xiàng)編號(hào)為NCT02886897的2期臨床研究中，50例難治性實(shí)體瘤患者將接受樹(shù)突狀細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（D-CIK）聯(lián)合PD-1抑制劑的治療方案，這些瘤種包括肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等。這項(xiàng)研究計(jì)劃在今年下半年完成，預(yù)計(jì)研究結(jié)果很快將得到公示。另外，中山大學(xué)還申請(qǐng)了該組合應(yīng)用到晚期腎癌患者中的臨床研究。

       恒瑞醫(yī)藥在此組合中也有探索。在一項(xiàng)編號(hào)為NCT03171220的研究中，恒瑞醫(yī)藥將其PD-1抑制劑與新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞（NRTs）聯(lián)合用于晚期難治性實(shí)體瘤患者。該研究已在2017年啟動(dòng)，計(jì)劃在明年底完成。

       此外，PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T、溶瘤病毒等組合的探索也很有可能開(kāi)啟癌癥治療的新篇章，不過(guò)醫(yī)藥觀瀾未能搜索到國(guó)內(nèi)這種探索在ClinicalTrials上的登記信息。

       PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑

       最早進(jìn)行這一組合探索的是同時(shí)擁有PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑兩種腫瘤免疫藥物的百時(shí)美施貴寶公司（BMS）。在一項(xiàng)名為CheckMate 067的3期臨床研究中，該組合取得了亮眼的結(jié)果：相比CTLA-4或PD-1抑制劑單藥治療，聯(lián)合這兩種藥物治療晚期黑色素瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降了46%和35%。

       目前，國(guó)內(nèi)有恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等正在布局這一組合。在一項(xiàng)編號(hào)為NCT03527251的試驗(yàn)中，中山大學(xué)對(duì)PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑在NSCLC患者中展開(kāi)了研究。其中PD-1抑制劑使用的是恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，CTLA-4抑制劑則選擇了BMS的伊匹單抗（ipilimumab）。這是一項(xiàng)開(kāi)始于去年5月的1期臨床研究，計(jì)劃招募10名受試者，預(yù)計(jì)將會(huì)在今年12月底完成研究。

       不久前，百濟(jì)神州與BioAtla就有條件激活的CTLA-4抑制劑達(dá)成合作協(xié)議，其中一項(xiàng)合作內(nèi)容便是測(cè)試CTLA-4抑制劑與百濟(jì)神州PD-1抑制劑的聯(lián)合療法。目前，尚未查詢到更新的相關(guān)進(jìn)展。

       去年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑用于晚期惡性黑色素瘤的一線治療。另有研究顯示該組合在非小細(xì)胞肺癌和晚期腎癌中也取得不錯(cuò)的成績(jī)。國(guó)際上也有其它公司躍躍欲試，如2017年底Agenus啟動(dòng)了CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑組合療法的臨床試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體瘤患者。

       PD-1抑制劑的其他聯(lián)合療法

       一些另辟蹊徑的聯(lián)合療法值得關(guān)注。比如百奧泰生物科技有限公司（Bio-Thera Solutions）利用其開(kāi)發(fā)的抗PD-1產(chǎn)品（研發(fā)代碼BAT1306）與Cox抑制劑阿司匹林聯(lián)合用于結(jié)直腸癌的治療中。這是一項(xiàng)單臂2期臨床研究，計(jì)劃入組54例受試者，并將在今年底完成研究。

       在一項(xiàng)由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院開(kāi)展的2期臨床研究中，評(píng)估了聚天冬氨酸-聚胞苷酸（PolyIC）和PD-1抑制劑聯(lián)合治療無(wú)法切除的肝細(xì)胞癌患者的安全性和有效性。此外，恒瑞醫(yī)藥還將其PD-1抑制劑與表阿霉素聯(lián)合用于一線治療失敗的廣泛期小細(xì)胞肺癌。

       除此之外，聯(lián)合療法的嘗試也正在往不同維度拓展，除了擴(kuò)大到不同的癌種上，三聯(lián)治療的做法也已經(jīng)在國(guó)內(nèi)出現(xiàn)。比如：

       PD-1抑制劑＋D-CIK＋阿西替尼的組合被應(yīng)用到轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中；

       PD-1抑制劑＋阿帕替尼＋化療的組合被應(yīng)用到晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者中；

       PD-1抑制劑＋BP102（Avastin生物類(lèi)似藥）和XELOX（奧沙利鉑加卡培他濱）的組合被應(yīng)用到轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中；

       PD-1抑制劑＋DC-CIK＋熱療（Thermotron RF-8EX）的組合被應(yīng)用到晚期惡性間皮瘤患者中；

       PD-1抑制劑＋SHR3162（PARP抑制劑）＋SHR7390（MEKi）的組合被應(yīng)用到晚期實(shí)體瘤患者中；

       PD-1抑制劑＋化療（IMRT或VMAT）＋阿帕替尼的組合被應(yīng)用到食管癌患者中。

       我們很高興看到國(guó)內(nèi)有一大批創(chuàng)新藥企業(yè)、學(xué)術(shù)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)在腫瘤免疫聯(lián)合療法領(lǐng)域的不斷探索，期待這些正在開(kāi)展的研究能夠盡快實(shí)現(xiàn)臨床上的突破，早日會(huì)患者帶來(lái)新的治療選擇。同時(shí)業(yè)內(nèi)比較關(guān)注的問(wèn)題在于，并非所有組合都能夠達(dá)到1+1>2的效果，聯(lián)合用藥可能帶來(lái)的副作用增加也是不能忽視的問(wèn)題。

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