今年4月初，Novartis高調(diào)宣布將收購IFM Therapeutics（IFM）的子公司IFM Tre，并因此獲得了一系列以NLRP3為靶點的管線。根據(jù)相關(guān)協(xié)議，IFM通過這筆交易將獲得3.1億美元的預付款，且有資格獲得12.65億美元的分期付款，總額達到15.75億美元。通過這次收購，Novartis的抗炎藥物管線將得到極大豐富，對相關(guān)炎癥性疾病的研究也是強有力的臨床驗證。

       本次交易中的三條產(chǎn)品線，包括IFM-2427，一個正處于臨床階段的系統(tǒng)性NLRP3抑制劑，用于治療一系列慢性炎癥性疾病，如痛風、動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。另外兩個臨床前階段藥物，一個是治療炎癥性腸病的腸道靶向NLRP3拮抗劑，還有一個用于治療神經(jīng)炎癥的神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）通透性 NLRP3拮抗劑。

       IFM的研發(fā)管線（圖片源自IFM公司官網(wǎng)）

       NLRP3（NOD、LRR、pyrin結(jié)構(gòu)域3）是一種細胞內(nèi)先天免疫信號受體，它能夠允許免疫細胞偵察是否存在促炎性外源/內(nèi)源分子，這些促炎分子是感染、組織損傷或代謝紊亂的信號。一旦出現(xiàn)這種情況即可觸發(fā)一種叫做炎癥小體（inflammasome）的先天免疫節(jié)點，進而引發(fā)免疫反應。雖然這種反應有助于抵御外來病原體，但其病理狀態(tài)下的慢性激活會導致負下游效應以及多種重大疾病的發(fā)生，如代謝疾病、纖維化、自身免疫性和CNS疾病等。

       IFM的崛起之路

       作為一家年輕的公司，IFM創(chuàng)立于2015年，創(chuàng)始人GaryGlick有著豐富的創(chuàng)辦、建立和運營生物技術(shù)公司的經(jīng)驗。他在Atlas投資的幫助下聯(lián)合創(chuàng)辦了IFM，并為IFM帶來了種子輪投資，隨后在2016年6月IFM完成了2700萬美元的A輪融資。一年之后，2017年8月，BMS（Bristol-Myers Squibb）收購了IFM，旨在獲取能夠增強癌癥自身免疫反應的臨床前STING和NLRP3激動劑項目，這筆交易先期投資3億美元，里程碑式的投資高達20億美元。

       與此同時，非腫瘤方向的團隊和資源獨立為控股公司IFM Therapeutics LLC，隨后又分拆為兩家專注于各自機制方向的子公司，分別是IFM Tre（擁有Novartis今天收購的NLRP3拮抗劑）和IFM Due（專注于嚴重炎癥和自身免疫性疾病的cGAS/STING拮抗劑開發(fā)）。一轉(zhuǎn)眼，如今IFM Tre也被收購了，不到兩年的時間，兩筆重大交易，IFM不愧是又一個收購-分拆-再收購（Acquisition-Spinout-Acquisition）的成功典型。

       從IFM的角度，在公司的發(fā)展中他們有意識地采用了BD策略。腫瘤免疫學（I/O）和免疫炎癥領域的競爭日趨激烈，能夠與的臨床和商業(yè)伙伴合作對相關(guān)初創(chuàng)公司早期項目的成功至關(guān)重要。一個強大優(yōu)秀的合作伙伴，比如BMS或Novartis，能夠給IFM帶來新的聯(lián)合治療方案、專業(yè)的臨床開發(fā)以及成熟的市場商業(yè)化等重要資源。與BMS的結(jié)合，是基于二者I/O領域愿景和戰(zhàn)略的高度一致，BMS在I/O領域具有領先地位，只有與其調(diào)節(jié)適應性免疫系統(tǒng)療法相結(jié)合時，IFM的先天免疫藥物才是最有效的。

       滿園春色關(guān)不住，一枝紅杏出墻來

       無論是投資公司還是制藥巨頭，對于IFM的青睞至少有一點是確定的，那就是對已經(jīng)過遺傳學驗證的新技術(shù)前景非?？春?。免疫系統(tǒng)由兩個主要部分組成，分別是先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)，它們必須協(xié)同工作來保護機體。近年來免疫治療的進展主要集中在適應性免疫系統(tǒng)的藥物開發(fā)上。雖然許多免疫療法效果良好，但它們只對少數(shù)疾病和患者有效，因為它們只激活了人體免疫系統(tǒng)的一個部分。

       而先天免疫系統(tǒng)是機體免疫反應的第一道防線，也是隨后免疫活動的主要調(diào)節(jié)器，先天免疫及其與適應性反應的相互作用逐漸被發(fā)現(xiàn)是疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，在多個治療領域提供了許多潛在的藥物靶點。IFM正是著眼于先天免疫系統(tǒng)藥物，開發(fā)新的靶點調(diào)節(jié)劑，要么增強治療癌癥的先天免疫反應，要么抑制引發(fā)許多炎癥性疾病的某些免疫反應，這證明了IFM管線的生物學重要性和成功的巨大潛力。

       IFM的成功帶給我們的思考

       首先是專業(yè)的研發(fā)管理團隊。21世紀什么最重要？是人才，優(yōu)秀的團隊才是創(chuàng)業(yè)成功的關(guān)鍵。2015年Gary Glick在離開之前的公司后，迅速組建了一支強大的研發(fā)團隊，團隊大都在先天免疫領域有著重要的經(jīng)驗（因為多數(shù)成員都是來自密歇根的意大利人（Italians From Michigan），因此公司取名IFM）。Gary作為一位成功的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，具有敏銳的藥物發(fā)現(xiàn)嗅覺，能夠?qū)⑸飳W、化學、生物物理學和藥理學整合到一個高速發(fā)展的生物技術(shù)項目中。此外，學術(shù)合作伙伴也很重要，IFM得到了波恩大學先天免疫研究所的顧問支持。以Atlas投資者的話說：“IFM自成立以來在很短時間內(nèi)取得了出色的進展，反映了其卓越的免疫學專業(yè)團隊經(jīng)驗”。

       其次，是對先天免疫生物學的篤信與堅持。Gary和他的團隊對先天免疫生物學的作用充滿熱情。早在2017年，該團隊就將增強先天免疫反應刺激的激動劑藥物應用于BMS的癌癥療法，此后他們的所有注意力都集中到阻斷先天生物學以治療自身免疫性疾病上來。IFM靶向先天免疫系統(tǒng)的項目，只抑制NLRP3途徑介導的炎癥，而使其他免疫途徑不受抑制，并且可以產(chǎn)生對抗有害病原體的炎癥反應。NLRP3炎癥小體是多年來已得到充分驗證的靶點，遺傳學證實其與許多疾病通路有關(guān)聯(lián)，例如NLRP3突變與Muckle-Wells綜合征和其他罕見發(fā)熱有關(guān)。但是其成藥性十分具有挑戰(zhàn)，并且在很多方面進展緩慢。IFM的團隊帶著對生物學的堅定信念和破解生物學的決心，勇敢邁出了第一步。

       最后，是將融資專注于目標執(zhí)行，而不是分散的平臺建設。近年來，生物制藥領域的大宗并購和交易已經(jīng)不罕見，即便如BMS收購Celgene也不過是驚鴻一瞥。但IFM 的不同之處在于，它更專注、高效的以目標為導向來利用資本（Capital efficiency，資本效率，這一概念在一些早期生物技術(shù)投資者和初創(chuàng)公司中被廣泛使用。）。Gary和他的團隊，以及它的投資者，投入了大量的資金來推動NLRP3炎癥小體項目的發(fā)展，但是這些資金都用于開發(fā)新的候選藥物，而不是探索新科學的未知邊緣。IFM在所追求藥化優(yōu)化方面，曾投入超過70名化學家的精力，這絕對是一項巨大的努力，是很多“典型”藥物研發(fā)項目中化學家人數(shù)的3-4倍。也正因為如此，IFM的項目從開始到進入臨床的時間通常在19個月。

資本效率的利用（圖片源自LifeSciVC網(wǎng)站）

       IFM的研發(fā)高效多產(chǎn)，迄今已創(chuàng)造了巨大的價值，創(chuàng)立至今4年時間，已經(jīng)完成了兩筆重量級交易，從投資者那里籌集了不少于6000萬美元的股本，產(chǎn)生了6.1億美元的預付款，以及未來可能超過30億美元的里程碑式受益。研究方面有兩個項目進入臨床，第三個即將進入臨床首次劑量研究（FIH），還有三個正在進行臨床前研究的管線。更為突出的是，所有這些項目的理論基礎都是先天生物學各個方面的新靶點，都是朝著first-in-class /best-in-class的目標推進的。

       今天王子和公主美滿的結(jié)局很可能并不是IFM故事的結(jié)束，而只是明天的序篇。IFM Due—IFM的另一個子公司，專注于推進cGAS抑制劑和STING拮抗劑的聯(lián)合使用，以阻止那些通過先天免疫途徑產(chǎn)生的過量干擾素，也正吸引著BD的目光。鑒于IFM“光輝”的發(fā)展歷程和對藥物發(fā)現(xiàn)的敏銳嗅覺，我們有理由相信他們將會取得更多進展，未來大有可期。

       參考文章：

       [1] Sharing An Innate Desire To Address Inflammation: Novartis and IFM Team Up, LifeSciVC Website.

       [2] Innately Innovative: IFM Therapeutics Acquired By BMS, LifeSciVC Website.

       [3] PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation,

       https://doi.org/10.1038/s41586-018-0761-3.

       [4] Novartis to Acquire IFM Tre to Develop First-In-Class NLRP3 Antagonist Portfolio Targeting Innate Immune System, IFM Website.

       [5] Framing Up Capital Efficiency In Early Stage Biotech, LifeSciVC Website.

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