前情回顧：上一個故事講了名揚天下的仿制藥丑聞以及對于FDA和美國仿制藥行業(yè)的傷害。但是，由于在美國獨立之初，《獨立宣言》就決定了美國的政治體制存在自我更新和自我蛻變的能力。每一次美國政府出現(xiàn)丑聞或者對公眾造成巨大傷害的事件以后，華盛頓的參眾兩院的議員們就會提出相應的法案或者修正案，來填補政治制度中的漏洞，從而推著這個超級強國繼續(xù)往前走。政治體制沒有高低優(yōu)劣之分，只有合不合適一個國家以及民族的發(fā)展，并且會不會和這個國家還有民族一起自我更新。由于是講述各個國家藥品監(jiān)管的故事，所以難免會涉及到國家的政治制度，但是畢竟這些不是這一系列故事的主要內容，所以在此不展開了。

       相關閱讀：

     《趣說FDA | 蛻變的白頭鷹（I）從混亂之治到冰封王座》

     《趣說FDA | 蛻變的白頭鷹（II）憤怒的小鳥》

     《趣說FDA | 蛻變的白頭鷹（III）絕望中的希望》

     《趣說FDA | 蛻變的白頭鷹（IV）執(zhí)掌法杖》

     《趣說FDA | 蛻變的白頭鷹（V）尷尬的仿制藥》

     《趣說FDA | 蛻變的白頭鷹（VI）仿制藥丑聞》

       蛻變的白頭鷹（VII）

       --從混亂之治到冰封王座

       七. 蛻變和重生

       丑聞風波之后，F(xiàn)DA以及整個美國國會包括老布什總統(tǒng)開始重新審視這次丑聞的根本原因。FDA不愧為是搞藥品監(jiān)管的，立刻開了CAPA，挖出根本原因Root Cause，開始考慮糾錯和預防措施。

       整個仿制藥丑聞其根本原因是Hatch-Waxman法案突然給仿制藥申報"松綁"了，同時180天的獨占期又給仿制藥企業(yè)巨大的利潤誘惑。于是仿制藥企業(yè)從一開始打雞血，到最后雞血上腦，開始違法亂紀走上邪道了。事實上，這不是一兩個仿制藥企業(yè)的孤立事件，而是整個新興的仿制藥行業(yè)面對這樣新的法案做出的必然選擇。同時，F(xiàn)DA也過于信任新興的仿制藥行業(yè)以及自己的官員。因為FDA的官員們面對這個新的Hatch-Waxman法案以及幾乎玩命一樣的仿制藥行業(yè)，也是經驗為零?，F(xiàn)在回過頭來看看，其實在Hatch-Waxman法案通過之后的幾個月，仿制藥申報數(shù)量開始瘋狂增長，這就是一個警告信號，需要FDA開始重視了，但是可惜那時候誰都沒有想到。當然了，這個也是事后諸葛亮了。

       從這個丑聞中，伯爵認為的Lesson and Learn就是當面對一個巨大的新興行業(yè)沒有任何經驗的時候，并且可能有潛在的巨大的"意外（Windfall）"福利，需要建立穩(wěn)定的系統(tǒng)來預防腐敗和賄賂。

       先來看看FDA對整個制藥行業(yè)的新要求。

       1992年5月13日，美國國會通過了《仿制藥實施法案》（Generic Drug Enforcement Act縮寫GDEA）（注意GDEA不要和仿制藥審評付費法案：GDUFA：Generic Drugs Users Fee Act混淆起來），其實這個法案就是Hatch-Waxman法案后面的一個補充，同時它也是對FDA的大法《食品，藥品和化妝品法案》做了修正。對于申報資料作弊的情況《仿制藥實施法案》授權FDA可以矯正任何犯罪行為。

       FDA本身可以對任何嚴重違反藥品法規(guī)的個人、機構或者公司下禁令。永久性禁止舞弊人員在制藥行業(yè)的職業(yè)生涯。如果某個人或者公司被列入了FDA的黑名單，以后所有醫(yī)藥行業(yè)個人、機構或者公司都不得雇傭此人。另外，藥品申報機構必須向FDA遞交申明，說明本公司以及參與藥品研發(fā)，生產，檢測以及所有相關的機構之前都不曾用過，現(xiàn)在也沒有使用，將來也永遠不會錄用黑名單上的人員。而該申明是申報中必須的一份資料，如果沒有該申明，F(xiàn)DA不會接受該藥品申請，無論是仿制藥還是原研藥。

       該禁止令會刊登在FDA的官方刊物《聯(lián)邦公報》（Federal Register）上。其中有些禁令是暫時性的，但是只要是上了黑名單，哪怕只有半天時間，這個名字就刪不掉了。FDA的禁令每年會在官網更新，而整個美國的民眾可以直接向FDA寫郵件或者打電話索取。伯爵寫這個連載的時候，問FDA郵件要了一份，這里不方便公開。

       對于違反《仿制藥實施法案》中禁令的企業(yè)或者個人，F(xiàn)DA有權對他們處以一系列的強制手段，包括：

       （1） 民事罰金：如果制藥企業(yè)雇傭被禁人員，包括合同工，顧問等形式，企業(yè)將被罰款100萬美元，而被禁人員本身會被罰款25萬美元。（那可是1992年100萬美元，按照美國房價計算，在次貸危機開始之前，可以達到近2000萬美元。）

       （2） 對于個人的開放式禁止（Permissive Debarment）：對于尚未構成強制禁止（Mandatory Debarment）級別的違法個人，F(xiàn)DA可以處以5年的開放式禁令，5年期間，被禁人員不得從事醫(yī)藥行業(yè)，之后可以回到該行業(yè)。

       （3） 對于企業(yè)的禁令：企業(yè)的禁止也可以是開放式或者強制禁止。如果第一次禁止的話，企業(yè)可能會在10年之內不能申報藥品，如果再犯，就屬于強制禁止，終身不得遞交申請。

       （4） 產品召回：FDA有權召回產品，并且取消其銷售資格

       （5） 暫時性拒絕批準：FDA如果發(fā)現(xiàn)某些申報不誠實，在調查期間可以暫時不批準該申報。

       （6） 撤銷批準：已經批準的仿制藥，如果其批準方式有作假或者行賄現(xiàn)象或者公司不能按照申報資料生產出合格產品，F(xiàn)DA可撤銷該批準。

       關于這些處罰，伯爵也很有興趣的翻了一下我國在2017年10月23日《藥品管理法》修正案以及同一天的《藥品注冊管理辦法》修訂稿的法律責任部分，即使是目前修訂后的法規(guī)，和FDA的懲罰機制相比，已經越來越類似了。

       再來看看FDA對自己的要求。

       經過這次丑聞之后，F(xiàn)DA將自己的行為準則，職業(yè)道德全部公開在自己網站上。其中甚至細致到對于FDA官員休息日和家人在的外面家庭聚會燒烤的要求。至于工作中的要求，更是異乎尋常的嚴格：FDA的職員：不僅僅是審評員，官員，就連保潔，保安也包括在內，不得直接或間接接受任何人，機構和公司的禮品、錢財或其他商業(yè)上的好處：FDA核查人員到現(xiàn)場考核，一概拒絕被核查方的款待、宴請和禮物，核查過程可以喝被核查方的咖啡，茶和水等非酒精飲料，但是核查結束必須支付相應的費用，核查員必須向FDA遞交說明，說明上必須有核查員和被核查機構的簽字說明（這一條雖然在FDA網站上有，但是伯爵遇到的FDA核查似乎沒有這么操作，核查結束后還很開心的去一起K歌了，并且不止一次。。。）；FDA官員被邀請參會講演，講演人員必須先自掏腰包，再向FDA報銷，不得收取出場費和講演費。

       FDA的官員不得和行業(yè)機構人員有單獨私人相見的情況，無論是雙休日的家庭娛樂，還是商業(yè)會餐，不得單獨相見。甚至當FDA官員入住某個酒店，如果該酒店有醫(yī)藥公司員工入住，F(xiàn)DA官員必須更換酒店，而平時工作中的溝通，完全通過FDA內部的項目經理和申請人溝通。這個俗稱物理隔斷。

       另外FDA職員不能和行業(yè)相關的上市公司或者私人公司有任何商業(yè)利益關系，包括董事，管理，顧問或者股票、期權持有人，如果有，必須清理干凈，并且FDA職員的親戚，配偶，子女也不得持有。

       在這一點，可以說一下另一位FDA的局長，萊斯特米爾斯克勞福德（Lester Mills Crawford）。這是一位獸醫(yī)博士，在2005年7月18日被喬治沃克布什，也就是小布什任命為FDA局長，但是這哥們在2005年9月份就被從位子上擼下去了，因為當時他被發(fā)現(xiàn)持有多個Sysco公司（食品）和Kimberly-Clark公司（健康和保健）以及Embrx公司（醫(yī)療器械）的價值2.87萬美元股票（折合人民幣20萬不到），而在2004年，他和他的妻子已經申明不再持有這些股票了。但是這已經構成犯罪，克勞福德被指控撒謊，作偽證以及違反利益沖突法（Conflict-of-interest Law）。

       于是這位局長大人在2006年10月17日，被判處3年監(jiān)禁并且處罰金9萬美元。要知道克勞福德局長可是從1978年開始就在FDA工作，從獸藥審評中心主任開始到農藥和食品核查部主任，再到食品和保健品部主任，然后到FDA副局長，代理局長，局長，同時他還是常春藤名校佐治亞大學臨床藥劑學系主任，國家食品加工協(xié)會副主席，美國獸藥學院執(zhí)行主任，還是一位職業(yè)獸醫(yī)?？梢哉f時榮譽等身的一位社會名流，現(xiàn)在局長先生為FDA以及美國醫(yī)藥行業(yè)兢兢業(yè)業(yè)奉獻了27年后落了這么一個下場。更加悲劇的是，被判處監(jiān)禁時，67歲的他已經到了退休的年齡，完全可以安全退休，領取豐厚的養(yǎng)老金。（美國政府公務員的養(yǎng)老金要比企業(yè)職員的養(yǎng)老金多很多。）就是因為一個小聰明，晚節(jié)不保，而且一輩子的積累都沒有了。

       FDA不僅對在崗職員有嚴格要求，哪怕對于離職的官員，也有很多限制，官員離職后不得從事于自己曾經審評或者參與審評的公司和項目。FDA的資深審評員哪怕離職后和行業(yè)也存在這種"不接觸"限制（No Contact）。這取決于官員曾經的工作職責和薪水級別以及離職后的工作和之前在FDA工作的相關程度，不接觸的時間可以是一年，也可以是一輩子。另外，如果官員離職后就職于某一個公司，而該公司的某個藥品的審評或者某個項目的申報是經過這個官員審核的，該官員必須向該公司匯報上述情況，如果隱瞞不報，請參考克勞福德局長的下場。

       之后我們再研究一下FDA對于藥品申報的要求

       1. 這個是最關鍵的一條就是審評員和申請人之間的正式會議系統(tǒng)。這個是從仿制藥丑聞中吸取的一個重大教訓，當審評員和申請人在不受控制和不受監(jiān)督的情況下進行會談，最容易滋生行賄和腐敗。于是FDA要求申請人必須通過正式途徑發(fā)起會議要求，會議過程中會有FDA的項目經理負責安排，并且不同類型的會議有不同的形式，時間以及其他要求，會后形成會議紀要，用于申報使用。伯爵看了一下FDA的會議類型，和我們國家的溝通交流幾乎一樣。

       2. 更為嚴格的排隊系統(tǒng)。不僅排隊號碼公開，審評員也會公開，并且審評員也需要排隊。這個有點不好理解，比如某一個仿制藥是第一個申報，那么會分配一個審評員，之后再來一個相同產品的仿制藥申報，那么排隊系統(tǒng)會自動分配給"下一個有空的審評員"（the next available reviewer）。FDA這一招很聰明，完全可以避免同一個審評員看兩個競爭對手的資料，而出現(xiàn)傾向。當然這個系統(tǒng)在Hatch-Waxman法案通過之后就在實施，只是"下一個有空的審評員"沒有考慮到，所以出現(xiàn)了仿制藥丑聞。

       3. 立卷審查制度。簡單來說就是在審評員開始正式技術審評之前，先會看一下整套申報資料，資料內容能不能構成審評基礎，如果缺失大量數(shù)據(jù)或者有明顯的關鍵性問題，那么這個申請就直接被拒了，不給任何補充資料的機會。之所以建立立卷審查機制，是因為之前很多仿制藥申報為了趕時間，搶占180天的獨占期，會遞交很多假數(shù)據(jù)或者無效數(shù)據(jù)，只是為了占一個位子，之后在審評過程中再補充相關真實的數(shù)據(jù)，比如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，全部規(guī)格的檢測報告，生物等效性數(shù)據(jù)等。立卷審查直接杜絕了仿制藥企業(yè)鉆這個空子。

       4. 成立獨立的仿制藥辦公室。之前的仿制藥辦公室只是藥物科學辦公室（Office of Pharmaceutical Sciences）一個分支。而成立獨立的仿制藥辦公室可以讓其仿制藥審評直接被FDA最核心最重要的部門：藥品審評和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）關注到。因為之前作為一個分支性的辦公機構，缺少關注使得很多審評過程中的技術問題一直拖著不被解決。

       5. 批準前的現(xiàn)場核查制度。由于丑聞中，很多仿制藥公司在申報資料作假，因為當時FDA并沒有批準前的核查制度。這個制度的建立保證了數(shù)據(jù)的真實可靠性。

       6. 更加規(guī)范的生物等效性規(guī)定，包括試驗樣品留存，研究費用以及物料臺賬的記錄，對CRO的核查等等，這些都是杜絕在做生物等效性試驗時作假，并且使用原研產品換包裝的手法來做研究。

       7. 成立監(jiān)察員辦公室，而該辦公室直接向FDA局長匯報。它負責接收處理所有審評過程中接收到的申請人的投訴和建議，并且直接和局長開會，投訴建議的內容不得向任何FDA其他辦公室公開。其實這個辦公室可以理解為FDA的信訪辦。坦率的說，伯爵認為，成立這個辦公室， 是一個雙贏的選擇，另外也可以看出FDA的一點私心。因為仿制藥丑聞的起源是邁蘭公司的投訴，而邁蘭的投訴直接繞開了FDA，遞交到司法委員會，于是一石激起千層浪，F(xiàn)DA被扒了個底朝天。原因就是邁蘭在最初向仿制藥辦公室投訴時，OGD打不完的太極拳，邁蘭就是吃不完的閉門羹，于是處于保護自己的利益，同時也是憤怒之下，邁蘭就捅到最上層了。現(xiàn)在成立這個辦公室，一方面可以保護投訴人不被打擊報復，另一方面FDA也可以考慮怎么把問題扼殺在萌芽階段，而不用驚動華盛頓那幫人，否則部長截肢，局長離職，實在太恐怖了。

       從上述所有的新規(guī)定，我們也可以看出，F(xiàn)DA自己也認識到此次仿制藥腐敗不是一個FDA官員和仿制藥公司造成的孤立事件，如同本文開頭所說，本質上是體制上有漏洞。需要做的就是利用美國的立法體系如何把這些漏洞堵住。懲罰某個官員或者制裁某幾個制藥企業(yè)，可以在一段時間內改善這些情況，時間長了，F(xiàn)DA中的官員和行業(yè)公司也許會用其他更加隱蔽的方式重新開始仿制藥丑聞。

       寫到這里，其實關于Hatch-Waxman法案的故事也就結束了，配合《仿制藥實施法案》（GDEA），Hatch-Waxman法案在法規(guī)體系，審評審批，科學技術中可能出現(xiàn)的各種漏洞都被堵住了，但是由于美國從國家成立之日開始一直到現(xiàn)在，都是自由市場經濟執(zhí)行者和維護者。美國民眾對于FDA的要求也僅僅是保證療效可靠，質量安全的藥品可以穩(wěn)定的供應市場。對于原研藥和仿制藥在商業(yè)上的糾纏不休，合作或者競爭，這些都是商業(yè)方面的，整個美國市場包括美國國會并不贊成FDA的介入。但是對于市場上運行的獨立經濟單元，它們追求的是如何在法律的框架內獲得的利益。所以，雖然Hatch-Waxman法案以及GDFA基本可以避免行業(yè)和行業(yè)，行業(yè)和官方以及官方內部出現(xiàn)腐敗和丑聞，但是行業(yè)內部還是出現(xiàn)了很多合法但是不合理的商業(yè)操作，并且新技術的出現(xiàn)，特別是生物類似藥的出現(xiàn)，越來越凸顯出Hatch-Waxman法案需要更新，只有這樣才能保證其設立的初衷：維持藥品，監(jiān)管，民眾，國家財政等各個方面的利益平衡。

       所以，伯爵在這次連載的最后一篇中，會著重描述一下Hatch-Waxman法案之后，一直到奧巴馬政府出臺《患者保護與平價醫(yī)療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act, PPACA），Hatch-Waxman法案的漏洞和空白才得到了彌補，F(xiàn)DA對于整個仿制藥行業(yè)的監(jiān)管體系才算比較完善。

       敬請各位耐心等待最后一篇蛻變的白頭鷹（VIII）：未來已來。

點擊下圖，觀眾預登記成功送20元話費