復(fù)雜疾病如何遺傳？對新藥發(fā)現(xiàn)有何啟示？

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來源：美中藥源

2019-05-05

4日的《細(xì)胞》雜志發(fā)表一篇由芝加哥大學(xué)和斯坦福大學(xué)科學(xué)家合作撰寫的文章，作者用一個簡單數(shù)學(xué)模型量化基因差異與復(fù)雜疾病風(fēng)險的關(guān)系。

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4日的《細(xì)胞》雜志發(fā)表一篇由芝加哥大學(xué)和斯坦福大學(xué)科學(xué)家合作撰寫的文章，作者用一個簡單數(shù)學(xué)模型量化基因差異與復(fù)雜疾病風(fēng)險的關(guān)系。多數(shù)復(fù)雜疾病如糖尿病、**分裂雖然可以遺傳但基因組范圍相關(guān)性研究（GWAS）難以找到致病基因，即使有顯著相關(guān)的基因加起來也只能解釋很小一部分遺傳表型。主要原因是這些疾病由很多所謂核心基因（與疾病直接相關(guān)）造成，但這些基因的表達(dá)受更多所謂的常見外周基因影響。這些外周基因不直接參與病理過程，而是通過調(diào)控基因表達(dá)、蛋白修飾等間接影響核心基因表達(dá)，多數(shù)外周基因甚至并不表達(dá)任何蛋白。

多個研究表明這些數(shù)量巨大的外周基因可以解釋70%左右的遺傳表型，但每個對疾病發(fā)生影響都很小、所以GWAS研究無法把它們一一都揪出來。作者把所有相關(guān)基因（無論貢獻(xiàn)大?。┑暮狭τ靡粋€簡單公式表達(dá)、叫做全基因遺傳性。

藥源解析

這個研究的一個用途是預(yù)測疾病風(fēng)險，但與新藥相關(guān)的主要用途是發(fā)現(xiàn)新靶點，現(xiàn)在新藥研發(fā)最主要瓶頸是優(yōu)質(zhì)靶點的發(fā)現(xiàn)。因為動物基因敲除實驗有物種差異、表型也不是直接的疾病，所以臨床轉(zhuǎn)化成功率有限。人體基因?qū)W數(shù)據(jù)被認(rèn)為是新藥靶點最可靠的來源，如果某個人體基因變異與某個疾病相關(guān)則轉(zhuǎn)化成功率高很多，尤其是PSCK9這樣活化、失活變異都存在而且功能確實相反的靶點。

但遺憾的是對于復(fù)雜疾病很少有PCSK9這樣影響顯著的單個決定性基因，通常影響的基因也只有很小影響，這在中樞疾病非常常見。已有研究顯示對復(fù)雜疾病有影響的基因不僅數(shù)量巨大、而且覆蓋整個基因組，現(xiàn)有模型在考慮0.1-1%所有SNP（單核苷酸多態(tài)性）時準(zhǔn)確性。這好比一本書銷量不好并是因為一個錯別字或一句話寫的不好，而是很多句子寫的都有問題。當(dāng)然有些罕見病是由單基因、單堿基變異造成，如同“春風(fēng)又綠江南岸”的一個“綠”字讓整首詩成為千古名作。

多數(shù)復(fù)雜疾病并沒有象PSCK9之于心臟病這樣的主導(dǎo)疾病基因，這些復(fù)雜疾病如何切入一直是個困擾制藥界的難題。多數(shù)復(fù)雜疾病老藥只能緩解癥狀，如果要逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程需要對病理過程有更深刻的理解，找到致病基因是個關(guān)鍵步驟。GWAS是現(xiàn)在制藥界投入較大的領(lǐng)域，人體基因?qū)W數(shù)據(jù)正在以幾何級數(shù)增長。大樣本可以發(fā)現(xiàn)更多貢獻(xiàn)微小的基因，但是如何把這些基因與病理機制和疾病聯(lián)系起來顯然不是一件容易的事情。這是AI和機器學(xué)習(xí)可以大顯身手的領(lǐng)域，因為這樣大量數(shù)據(jù)人腦已經(jīng)難以從中找出規(guī)律，最近Insitro高調(diào)融資顯示投資者對這個技術(shù)平臺的青睞。

當(dāng)然即使找出哪一萬個基因與**分裂有關(guān)對新藥發(fā)現(xiàn)也并無太大幫助，因為你不可能同時調(diào)控一萬個靶點，安全調(diào)控一個靶點都不容易。外周基因中的所謂中央調(diào)節(jié)蛋白（master regulators）是個可能的切入點。如文章中提到一個叫做KLF14血脂異常相關(guān)蛋白雖然本身與脂代謝無關(guān)，但與脂肪組織的385個基因表達(dá)有關(guān)。核受體調(diào)控劑如PPAR激動劑也是通過調(diào)節(jié)大量基因表達(dá)起效?？刂苹虮磉_(dá)的表觀遺傳學(xué)已經(jīng)是個重要新藥領(lǐng)域，已有多個藥物上市。

研究RNA修飾的表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)最近也開始受到投資者的關(guān)注，Gotham去年掛牌成立。一個調(diào)節(jié)mRNA甲基化的蛋白FTO最近頻繁曝光，在代謝、抗癌領(lǐng)域顯示一定前景。另外具有廣泛調(diào)控功能的非編碼RNA如miRNA也是新藥發(fā)現(xiàn)的一個新方向，如最近有研究顯示CD95衍生miRNA可能是免疫系統(tǒng)出現(xiàn)之前清除殘次細(xì)胞的一個機制，因而可能成為廣譜抗癌藥物。人體這樣高度精密結(jié)構(gòu)如果出現(xiàn)故障要修復(fù)可不是件簡單的事。

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