2019年4月23日，整合信息技術(shù)與醫(yī)療服務(wù)供應(yīng)商IQVIA發(fā)布了年度報告《藥物研發(fā)變化格局，The Changing Landscape of Research and Development》，報告從創(chuàng)新力、藥物增長驅(qū)動因素和臨床試驗生產(chǎn)力提升等角度，對全球在研藥物進行梳理。此前，動脈新醫(yī)藥已經(jīng)整理并編譯了報告中臨床藥物管線發(fā)展、臨床試驗的轉(zhuǎn)化效率的內(nèi)容，本文為您呈現(xiàn)臨床藥物管線研發(fā)和批準(zhǔn)的重大突破。

       2018年腫瘤II期管線數(shù)量比2017年增長26%

       不同疾病領(lǐng)域各臨床階段的管線數(shù)量

       2018年臨床I-III期臨床試驗的共有4768項，比去年增長9%，與五年前數(shù)據(jù)相比增長了35%。

       2018年GI（胃腸）、NASH（非酒精性脂肪肝炎）和腫瘤相關(guān)的所有階段的臨床試驗數(shù)量都有顯著上升。其中，GI/NASH相關(guān)的臨床試驗數(shù)量上漲了42%，腫瘤相關(guān)臨床試驗上漲了27%；而內(nèi)分泌和呼吸類疾病相關(guān)的臨床試驗數(shù)量有所下降。

       2016年以來，臨床I期和臨床II期試驗中，腫瘤相關(guān)的臨床試驗數(shù)量持續(xù)上升，非腫瘤相關(guān)的試驗數(shù)量持續(xù)下降，但兩者相互抵消。因此，總的來說，這兩個階段的臨床試驗數(shù)量保持相對平穩(wěn)增長。

       2018年臨床II期試驗數(shù)量與2017年相比增長26%，與2013年相比，增長了61%。

       臨床II期試驗數(shù)量增長主要是由腫瘤相關(guān)的管線數(shù)量增長帶動，但值得注意的是，神經(jīng)類和血液相關(guān)疾病進入II期的管線數(shù)量也有所上升。

       過去十年來所有管線的綜合進展時間上升26%

       臨床各個階段的平均綜合進展時間

       從臨床I期的人體試驗，到藥物最后上市，這期間不論成功或者失敗的所有時間，被稱為綜合進展時間。在過去的十年中，所有管線的綜合進展時間不斷上升。與2010年相比，2018年所有管線的綜合進展時間上升了26%。

       2018年，所有管線的總體進展時間達到12.5年，比2017年的總體平均水平高出6個月。與2010年的數(shù)據(jù)相比，

       2018年，腫瘤相關(guān)的成功上市的管線綜合進展時間為11.6年，低于2010年的平均值12.6年。在過去的三年中，腫瘤相關(guān)管線的審批受益于監(jiān)管機構(gòu)的加速審評通道，從提交審核到審批通過的時間下降到大約一年的時間。

       在過去十年來，成功上市的罕見病藥物的平均綜合進展時間為12.2年，罕見病藥物管線同樣受益于藥物審評機構(gòu)的新型審批通道和審查機制。

       2018年臨床I期管線的綜合成功率較2017年略有降低

       2008-2018年各臨床階段管線的平均綜合成功率

       從進入臨床試驗，到試驗成功，向藥物審評機構(gòu)提交審核的成功率被稱為綜合成功率。2018年，臨床I期管線的綜合成功率僅為11.4%，而這個數(shù)據(jù)在2017年是14.4%。

       在過去十年來，各個臨床I期管線的綜合成功率并不穩(wěn)定，上下起伏。其中2015年的數(shù)據(jù)最為突出，這一年臨床I期管線的綜合成功率高達22%。

       2018年臨床I期管線的綜合成功率并不起眼，低于2008-2017年的平均水平。部分原因可能是臨床III期和I期試驗成功率降低。

       2018年臨床I期和III期試驗成功率均下降了約7.5%，但臨床II期試驗的成功率略有上升，不到1%。

       在過去十年間，藥物研發(fā)更多地向著腫瘤、生物藥和特定疾病藥物的研發(fā)方向發(fā)展。

       2009年到2018年，腫瘤管線的平均綜合成功率為12%，略低于其他藥物管線的平均值14.1%。

       2018年腫瘤類藥物管線的上市綜合成功率僅為8%

       2018年不同疾病領(lǐng)域管線的上市綜合成功率

       2018年，上市胃腸類和非酒精性脂肪肝炎類藥物管線的綜合成功率是唯一高于平均值的治療領(lǐng)域。這類藥物通常具有廣泛的適應(yīng)癥，最近批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：旅行腹瀉、慢性特發(fā)性便秘、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

       神經(jīng)病類管線的上市綜合成功率為11%。2018年，神經(jīng)類疾病的一些重磅藥物獲得批準(zhǔn)，其中包括三個治療偏頭痛的創(chuàng)新生物藥，以及數(shù)個治療雷諾-加斯勞特綜合癥、德拉維特綜合癥和遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性等罕見神經(jīng)疾病的藥物。

       傳染病**管線的上市綜合成功率，僅為6%。部分原因在于這類藥物研發(fā)面臨許多針對特定疾病的挑戰(zhàn)。例如，研發(fā)成本高，病人招募和持續(xù)跟進研究極為困難，以及人們對**如何針對特定疾病，觸發(fā)人體免疫應(yīng)答的機制研究尚未完善。

       盡管2018年所有藥物管線的上市綜合成功率將近30%，但腫瘤類藥物管線的上市綜合成功率僅為8%。一方面原因在于腫瘤類藥物臨床試驗十分復(fù)雜，另一方面的原因是，臨床Ⅱ期的概念性或者劑量試驗不能有效支撐臨床Ⅲ期的試驗。

       腫瘤、傳染類、神經(jīng)類疾病領(lǐng)域的批準(zhǔn)有許多重大突破

       腫瘤、傳染類、神經(jīng)類疾病領(lǐng)域的關(guān)鍵性進展

       2018年在腫瘤領(lǐng)域有很多關(guān)鍵進展，尤其是對于急性髓性白血病，這個多年來沒有新療法獲批的領(lǐng)域今年獲批了三個新的靶向療法。EGFR突變和ALK陽性的非小細胞肺癌也都獲得了新療法。larotrectinib在2018年成為了第二個獲批的針對特定基因突變的，而非特定腫瘤部位的“廣譜”抗腫瘤藥物。

       在乳腺癌和卵巢癌領(lǐng)域，PARP抑制劑olaparib成為第一個獲批用于治療三陰性乳腺癌的靶向藥物。olaparib還是第一個用于治療BRCA突變卵巢癌的PARP抑制劑。除此之外，alpelisib的Ⅲ期臨床試驗顯示，其針對PIK3CA突變?nèi)橄侔┗颊叩闹委?，讓患者的無進展生存期幾乎翻倍。

       2018年，腫瘤領(lǐng)域藥物研發(fā)也遭遇了許多挫折。小細胞肺癌靶向藥物DLL3抗體和針對非小細胞肺癌的PD-L1抑制劑研發(fā)相繼失敗，而針對黑色素瘤的藥物IDO抑制劑，無論是單藥治療還是組合療法都表現(xiàn)不佳。

       對于傳染類疾病領(lǐng)域，moxidectin獲批用于治療河盲證，這是20年來該病獲批的首個新療法。已經(jīng)40歲的老藥tafenoquine在美國獲批瘧疾治療的新適應(yīng)癥。2018年，一種新型的抗流感病毒 藥物獲批，一種廣譜流感**也進入了Ⅲ期臨床試驗。

       在神經(jīng)類疾病領(lǐng)域，2018年，三種CGRP拮抗劑獲批用于預(yù)防急性和慢性偏頭痛，這是十余年來該類藥物的重大突破。第一個大 麻類藥物也獲FDA批準(zhǔn)，用于一種罕見的癲癇、Dravet綜合征的治療。

       在基因治療領(lǐng)域，首個治療遺傳病的基因療法Luxturna獲批，用于治療先天性黑蒙。第一個應(yīng)用于脊髓性肌萎縮癥的基因療法在FDA進行注冊申報。

       過去10年來，阿爾茨海默病失敗管線達86項

       阿爾茲海默病的平均研發(fā)周期

       到2030年，全球癡呆患者的數(shù)量預(yù)計將達8200萬人，其中60%至80%癡呆癥患者可能患有阿爾茨海默病。但目前阿爾茨海默病只批準(zhǔn)了5種對癥治療的藥物，尚無預(yù)防或者從根源上治療該類疾病的藥物獲得批準(zhǔn)。

       2008年至2018年，阿爾茨海默病藥物只有一種獲得批準(zhǔn)，其余的86個藥物均被終止。而獲批的藥物不過是此前獲批的兩種阿爾茨海默病藥物的組合用藥。

       這些阿爾茨海默病管線失敗的原因有許多，比如，人們對該疾病的病因了解不夠、動物模型不夠完善、患者群體招募困難、病難以確診等。

       1993年到2018年，阿爾茨海默病管線研發(fā)從申請專利到研發(fā)終止或獲得批準(zhǔn)，平均需要大約7年時間，但這個數(shù)據(jù)在2014年到2018年下降到4.5年。這表明越來越多的藥物開發(fā)商對該領(lǐng)域失去信心，在投入大量資源之前及時止步，終止研發(fā)。

       2018年，由于輝瑞終止其神經(jīng)類疾病的研發(fā)管線，阿爾茨海默病管線的早期研發(fā)也四度中斷。2017年，大型藥企也重新調(diào)整了不同藥物管線優(yōu)先級順序。例如，阿斯特拉斯和禮來分別終止其Ⅱ期和Ⅰ期的阿爾茨海默病管線。

       2018年 ，阿爾茨海默病管線終止研發(fā)有三個藥物被廣為人知，即吡格列酮、維魯貝斯特和azeliragon。

       而來到2019年，也有阿爾茲海默病相關(guān)藥品停止研發(fā)。2019年1月，羅氏子公司Genentech終止其crenezumab單抗的兩項Ⅲ期臨床試驗。2019年3月，Biogen中止其后期管線aducanumab的研發(fā)。

       NASH藥物在研40項，尚無藥物獲批

       目前NAFLD/NASH在研管線

       非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種復(fù)雜的、持續(xù)發(fā)展的疾病。這類疾病的重要標(biāo)志是肝脂肪蓄積、纖維化，如果不及時治療，最終可能會導(dǎo)致肝功能衰竭或肝癌。目前的流行病學(xué)研究表明，美國有將近4200萬人患有NAFLD，大約20%的人患有NASH。

       這類疾病最初的表現(xiàn)是NAFLD，具體表現(xiàn)為肝脂肪變性，但沒有肝細胞損傷。隨著疾病進一步發(fā)展，NAFLD將惡化為NASH。

       NAFLD或NASH的診斷依賴于影像學(xué)檢查、肝活檢等昂貴的檢查，但這些檢查仍有偏差，NAFLD或NASH很難診斷出來。

       這類疾病在肥胖或Ⅱ型糖尿病患者的進展更為常見，這類疾病的全球患病人數(shù)持續(xù)攀升。

       目前，該類藥物管線的試驗還沒有任何標(biāo)準(zhǔn)化主要終點，也沒有標(biāo)準(zhǔn)化的護理手段。醫(yī)生對該類疾病的治療也只是開出吡格列酮之類的通用藥物。

       NASH有9種新藥研發(fā)已經(jīng)進入到后期，這些藥物具有多種作用機制，有望最終上市，滿足

       NAFLD/NASH尚未滿足的治療需求。這些新藥主要有三個不同的治療方向：代謝綜合征、纖維化和炎癥。

       早期管線主要集中在代謝綜合征的治療領(lǐng)域，而那些后期管線在很大程度上是纖維化和

       炎癥的治療。這些研究的結(jié)果將決定這些單一機制的在研管線的整體價值。

       小分子藥物占神經(jīng)肌肉疾病管線43%

       神經(jīng)肌肉疾病不同階段的在研管線

       隨著人們對神經(jīng)肌肉疾病的潛在遺傳因素和分子途徑的理解日益加深，越來越多的藥物靶點為人們所發(fā)現(xiàn)，過去5年，該領(lǐng)域的研發(fā)活動迅速增加。

       截至2018年4月，通過臨床3期，用于神經(jīng)肌肉疾病治療的管線數(shù)量從2013年的接近20個增加到將近200個，增加了5倍。研發(fā)活動主要集中在ALS（肌萎縮側(cè)性脊髓側(cè)索硬化癥）和DMD（假肥大性肌營養(yǎng)不良）的藥物研究上。

       截至2018年4月，神經(jīng)肌肉疾病的管線中有43%是小分子藥物，基因療法和反義寡核苷酸療法加在一起占了近四分之一，為23%。

       2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個反義寡核苷酸藥物eteplirsen (Exondys 51)，隨后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第二個反義寡核苷酸藥物，即治療SMA（脊髓性肌肉萎縮癥）的Nusinersen (Spinraza)。

       目前ALS的管線主要集中于ALS亞型的靶向治療，其中，基因治療、神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激途徑的藥物研發(fā)是主要研發(fā)方向。

       最近批準(zhǔn)的ALS藥物是2017年的edaravone (Radicava)，該藥物的批準(zhǔn)繼上一個ALS藥物批準(zhǔn)相隔22年。edaravone是一種小分子藥物，在ALS治療中具有抗氧化活性，研究顯示，該藥物可以適度減緩疾病的進展。

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