女性發(fā)病率極高替尼類藥物大顯身手

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作者：中華小吃來源：藥智網(wǎng)

2019-05-05

甲狀腺癌，惡性程度雖不及肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等“大癌”，卻為女性高發(fā)癌癥病種，位居女性常見惡性腫瘤的前5位，且近幾十年發(fā)病率仍在增長。

甲狀腺癌，惡性程度雖不及肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等“大癌”，卻為女性高發(fā)癌癥病種，位居女性常見惡性腫瘤的前5位，且近幾十年發(fā)病率仍在增長。本稿件在簡要介紹其流行病學、組織分型、臨床診斷的基礎上，著重介紹上市及在研藥物，尤其是在該領域大顯身手的替尼類靶向藥物。

1.流行病學簡介

2017年美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)指出，甲狀腺癌（TC）的發(fā)病率約占全部惡性腫瘤的3.4%，其在內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率居于首位，且女性發(fā)病率顯著高于男性。2010~2014年，美國平均每年新發(fā)病例63229例（每年增長5%），其中89.4%為乳頭狀癌，4.6%為濾泡狀癌，Hürthle細胞癌、髓樣癌及未分化癌較少見分別占2.0%、1.7%、0.8%。

2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)（2015年登記資料）。2015年全國甲狀腺癌方面（對比其他惡性腫瘤），男性發(fā)病率在前10位開外，但女性發(fā)病率卻高達8.49%，位列女性主要惡性腫瘤發(fā)病第4位（前3為乳腺癌、肺癌、結直腸癌）。

附圖：1975~2015美國甲狀腺癌發(fā)病趨勢

（2018~美國國家癌癥研究所）

2.甲狀腺癌疾病經(jīng)典分類

甲狀腺癌組織學類型包括源自甲狀腺濾泡上皮細胞的乳頭狀甲狀腺癌（PTC），濾泡性甲狀腺癌（FTC），二者統(tǒng)稱為分化型甲狀腺癌（DTC），來源于濾泡旁C細胞的髓樣甲狀腺癌（MTC），未分化甲狀腺癌（ATC），分別約占甲狀腺癌的88%，8%，1.5%和1%。

分化型甲狀腺癌

在過去的30年，甲狀腺癌的檢出率增加了240%，增加的部分大多數(shù)為PTC。PTC是分化型甲狀腺癌中最常見的類型，根據(jù)不同的特征性核標志物，PTC又分12種組織學亞型，包括經(jīng)典型、高細胞型、彌漫硬化型、透明細胞型、柱狀細胞型、微小癌、大濾泡型等。其中，高細胞型是預后不良的實體腫瘤之一，在近80%的此種腫瘤中發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變。

髓樣甲狀腺癌

髓樣甲狀腺癌是一種罕見的惡性腫瘤，起源于分泌降鈣素的甲狀旁腺C細胞。MTC患者**碘或甲狀腺激素治療無反應，一般認為只能通過完全切除甲狀腺腫瘤治愈，但對于初次手術后殘留或復發(fā)或存在遠處轉(zhuǎn)移患者，最合適的治療方案不甚清楚。

未分化甲狀腺癌

未分化甲狀腺癌在甲狀腺癌中所占的比例不足2%，與分化良好的甲狀腺癌相比更具侵襲性，也是造成甲狀腺惡性腫瘤死亡的主要原因，中位生存期僅為6個月。常規(guī)甲狀腺癌的治療方法比如**碘和甲狀腺激素治療，對ATC的作用甚微，導致預后極差。

3.甲狀腺癌的診斷

超聲檢查是甲狀腺疾病最簡單便捷的檢查手段，可以明確腫瘤物或結節(jié)的數(shù)量、大小、范圍、血供狀況以及包膜的完整性，同時對明確頸部腫大淋巴結的數(shù)量、大小及與周圍組織的粘連有一定的診斷價值。

CT及MRI檢查

在甲狀腺組織發(fā)生癌變或者其他變化時，同時會出現(xiàn)甲狀腺儲碘細胞被破壞的現(xiàn)象。由于組織中含碘量下降，在CT檢查時可見組織中呈現(xiàn)低密度影，因此CT檢查對甲狀腺疾病的診斷有一定的臨床價值。而MRI具有多方位成像、掃描范圍廣以及對軟組織分辨率高的特點，可以較敏感地反映腫瘤組織的信號變化，明確腫瘤的位置。

細針抽吸活檢術（FNA）

FNA細胞學檢查是甲狀腺疾病診斷中一次里程碑式的改變，它是一種簡便、易行、準確性高的甲狀腺形態(tài)學檢查，對甲狀腺良惡性疾病的鑒別診斷十分有效，敏感性和特異性都高于85%。該檢查具有不需**、并發(fā)癥少、可以反復穿刺等優(yōu)點。而且，在有較好的病理科醫(yī)師配合的情況下，該檢查對甲狀腺癌的確診效率較手術高２倍左右，同時可以降低50%左右的甲狀腺手術率。

4.已獲批上市藥物

目前，美國FDA批準用于甲狀腺癌治療的藥物，分別為樂伐替尼（Lenvatinib）、達拉非尼（Dabrafenib）、曲美替尼（Trametinib）、卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）及索拉非尼（Sorafenib）等。

樂伐替尼

樂伐替尼，同為TKI，2015年2月獲美國FDA批準上市，適用于有局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移、進展性DTC患者及RR-DTC患者的治療；2016~2017兩年間的年均銷售額在2~3億美元之間。一項研究納入21個國家的392例碘治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者，入組條件為可接受有其他酪氨酸激酶抑制藥治療史的患者；392例患者隨機分為樂伐替尼組和安慰劑組，治療后樂伐替尼組患者的總緩解率為64.8%，明顯高于安慰劑組的1.5%（P＜0.001）。雖然樂伐替尼的不良反應略大，但基于其明顯的PFS改善和腫瘤緩解，美國FDA批準了其治療**碘治療失敗DTC的適應證。

達拉非尼

達拉非尼，由GSK研發(fā)，2013年5月獲FDA批準上市。甲磺酸達拉非尼可以抑制部分BRAF的突變體V600E，V600K和V600D，其在體外的IC50分別為0.65nM，0.5nM和1.84nM。達拉非尼也可以抑制野生型BRAF和CRAF，IC50分別為3.2nM和5.0nM，及在較高濃度抑制其它激酶，如SIK1，NEK11和LIMK1。該藥與曲美替尼聯(lián)合用藥，用于治療被FDA批準試驗所證實存在BRAFV600E或V600K突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤和晚期或轉(zhuǎn)移性未分化型甲狀腺癌。

曲美替尼

曲美替尼，由GSK研發(fā)，2013年5月獲美國FDA批準上市。曲美替尼是絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1（MEK1）和MEK2激活，及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制劑。MEK蛋白是細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路的上游調(diào)控因子，能促進細胞增殖。BRAFV600E突變導致BRAF通路（包括MEK1和MEK2）的組成性激活。曲美替尼能在體外和體內(nèi)抑制BRAFV600突變-陽性的黑色素瘤細胞的生長。該藥作為單藥與達拉非尼聯(lián)合用藥，用于治療被FDA批準試驗所證實存在BRAFV600E或V600K突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤和晚期或轉(zhuǎn)移性未分化型甲狀腺癌。

卡博替尼

卡博替尼，靶點主要包括VEGFR1、VEGFR2、RET、MET等；2012年美國FDA批準卡博替尼應用于治療MTC；該品種近5年年均銷售額＜1億美元。一項Ⅲ期臨床試驗對比了卡博替尼與卡鉑的治療效果，研究共入組330例轉(zhuǎn)移性MTC患者，給予患者卡博替尼或卡鉑140mg治療，結果顯示卡博替尼組患者的中位PFS為11.2個月，而卡鉑組患者的中位PFS僅為4.0個月。

凡德他尼

凡德他尼，小分子多靶點TKI，2011年4月被美國FDA批準用于治療不能手術的晚期MTC的口服多靶點多激酶抑制藥。一項多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期試驗（ZETA），共納入331例局部進展或轉(zhuǎn)移的MTC患者，結果顯示凡德他尼組患者的中位PFS比對照組患者延長了約11個月，疾病控制率比對照組患者提高了16%。

索拉非尼

索拉非尼，多靶點藥物，2005年已被美國FDA批準上市；該品種近5年年均銷售額在10~15億美元之間?；谝豁楇S機雙盲Ⅲ期臨床試驗，入組417例碘治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者，入組患者隨機接受索拉非尼（400mg，每天1次，口服）或安慰劑治療。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，索拉非尼可以延長DTC患者的無進展生存期（PFS）多達5個月，明顯改善了轉(zhuǎn)移性RR-DTC患者的生存情況，也因此索拉非尼被美國FDA批準用于治療**碘治療失敗DTC的適應證。

5.臨床階段在研藥物

現(xiàn)階段，已進入臨床在研用于甲狀腺癌的抗腫瘤藥物近于10個，其中國內(nèi)開發(fā)較為深入的為澤璟生物開發(fā)的甲苯磺酸多納非尼，以及和記黃埔開發(fā)的索凡替尼。

甲苯磺酸多納非尼（DonafenibTosylate）

甲苯磺酸多納非尼，是澤璟生物研發(fā)的氘取代索拉非尼衍生物，是一款口服多激酶抑制劑，具有雙重的抗腫瘤作用：通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶（Raf/MEK/ERK）信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖；通過抑制VEGFR和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。甲苯磺酸多納非尼擬用于治療多種癌癥，其中用于二線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性**碘難治性分化型甲狀腺癌的研究，目前處于臨床III期階段（CTR20180191）。

索凡替尼（Sulfatinib）

索凡替尼，由和記黃埔醫(yī)藥自主研發(fā)，口服新型血管免疫激酶抑制劑，選擇性靶向血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR），成纖維細胞生長因子受體（FGFR）和集落刺激因子-1受體（CSF-1R）；對甲狀腺癌（包括甲狀腺髓樣癌和分化型甲狀腺髓樣癌）處于臨床二期（NCT02614495、CTR20150824）。

附表：部分國內(nèi)甲狀腺癌臨床試驗