說起解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥，制藥人應(yīng)該有很多話要說。這一大類中的藥物，像阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美幸和布洛芬等諸多藥物大家應(yīng)該耳熟能詳。但這些藥物的開發(fā)歷程背后的很多故事，大家了解的或許并不詳盡，下面，筆者就從"柳皮煮湯"談起，訴說解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥開發(fā)中的一些"佳話"，應(yīng)當(dāng)會給各位制藥同仁的藥物開發(fā)帶來一些啟發(fā)和靈感。
一． 古法啟示，藥物本源--"神藥"阿司匹林的發(fā)現(xiàn)
阿司匹林想必大家非常熟悉，其與青霉素、安定并稱為人類史上的三大經(jīng)典藥物。該藥物的發(fā)現(xiàn)，源于古埃及對柳皮的使用。據(jù)悉，早在古埃及，人們就開始使用柳皮煮湯來治療頭痛、風(fēng)濕痛等。但限于技術(shù)水平，直到1826年，研究人員才從柳皮中發(fā)現(xiàn)有效成分--水楊苷。
圖一 水楊酸的發(fā)現(xiàn)
如圖一所示，研究人員在發(fā)現(xiàn)水楊苷后，在1829年對提取工藝進(jìn)行了該進(jìn)，并用之來治療發(fā)燒和疼痛。1838年，研究人員又發(fā)現(xiàn)了水楊苷的水解產(chǎn)物--水楊酸的藥效比水楊苷更好。由于水楊酸的優(yōu)秀效果，為滿足市場需求，1859年研究人員成功開發(fā)了水楊酸的廉價合成方法。
圖二 阿司匹林（乙酰水楊酸）的開發(fā)
水楊酸的成功發(fā)現(xiàn)給阿司匹林的成功開發(fā)做了非常好的鋪墊。水楊酸被進(jìn)一步開發(fā)的原因主要有兩點：1. 極為難吃的味道；2.對胃部刺激性非常大，副作用大。據(jù)悉，1897年，德國化學(xué)家費利克斯·霍夫曼的父親患有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎，但胃卻無法承受水楊酸的刺激，為了幫父親找到更合適的藥物，費利克斯·霍夫曼做了很多努力，于是，乙酰水楊酸（阿司匹林）便應(yīng)需而生。后續(xù)的研究阿司匹林在滿足了減輕對胃部的刺激的同時，治療效果反而更強(qiáng)于水楊酸。也正因為此，1899年，阿司匹林就成了世界上最暢銷的藥物。
阿司匹林成功開發(fā)之后，研究人員還相繼開發(fā)了賴氨匹林、阿司匹林精氨酸鹽、貝諾酯（撲炎痛）等多個水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥物，為人類疼痛治療帶來了很多的選擇。
二．從藥物代謝產(chǎn)物中找到的優(yōu)秀解熱鎮(zhèn)痛良藥--對乙酰氨基酚
苯胺類藥物也是一類重要的解熱鎮(zhèn)痛藥，但早年開發(fā)的苯胺類藥物，如乙酰苯胺，雖然其鎮(zhèn)痛作用很強(qiáng)，但由于導(dǎo)致高鐵血紅蛋白癥和黃疸等副作用，目前已經(jīng)被停用；曾廣泛用于臨床的非那西丁，也由于腎 臟**及對視網(wǎng)膜的**等副作用，已經(jīng)被逐漸棄用。
圖三 對乙酰氨基酚的發(fā)現(xiàn)
但令人欣喜的是，藥物研究人員在對非那西丁進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，引起其毒副作用的**物質(zhì)是其代謝產(chǎn)物--對氨 基 苯乙 醚；而其另外一種代謝產(chǎn)物--對乙酰氨基酚（撲熱息痛）是一個優(yōu)秀的解熱鎮(zhèn)痛藥物。對乙酰氨基酚也是目前唯一廣泛用于發(fā)熱、頭痛等多種疼痛疾病的苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥物！
三．誤打誤撞之意外收獲--吲哚美辛
5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的化學(xué)致痛物質(zhì)之一，而其生物來源是色氨酸。因此，曾經(jīng)很多研究人員希望開發(fā)出色氨酸衍生物作用于5-羥色胺來進(jìn)行抗炎。Merck公司曾經(jīng)根據(jù)該思路篩選了300余個吲哚乙酸衍生物，并得到了優(yōu)秀的抗炎藥物吲哚美辛。
圖四 吲哚美辛的開發(fā)
但后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并非之前所設(shè)想的作用于5-羥色胺，而是與大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶這一靶點。這里需要大家對抗炎藥物的作用機(jī)制做進(jìn)一步的了解，如圖五所示，通常情況下，甾體抗炎藥物作用于磷酸酯酶，而目前使用的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制環(huán)氧合酶或脂氧合酶，阻斷前列腺素和白三烯的合成，從而達(dá)到解熱鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。
圖五 抗炎藥物作用機(jī)制
也就是說，吲哚美辛實際作用的靶點是圖五所示的環(huán)氧合酶，雖然沒有作用于之前設(shè)想的5-羥色胺，但誤打誤撞，意外收獲了另一機(jī)制抗炎的優(yōu)秀藥物。之后，研究人員還通過對吲哚美辛改構(gòu)得到了舒林酸。
四．抗炎界的"雙刃劍"--選擇性COX-2抑制劑
傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥，通常同時作用于COX-1、COX-2兩個靶點，而研究證明：COX‐1可維持正常的生理功能，保護(hù)消化道黏膜、改變血管張力；COX‐2則在正常組織含量極低，當(dāng)受到致炎因子刺激后，COX‐2的表達(dá)量急劇增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。因此，藥物研究人員一直在努力嘗試區(qū)分COX‐1和COX‐2，尋找選擇性COX‐2抑制劑。
由此，塞來昔布（Celecoxib）、羅非昔布（Rofecoxib）等選擇性COX‐2抑制劑相繼誕生。但是，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)：COX‐2抑制劑在阻斷前列環(huán)素產(chǎn)生的同時，并不能抑制血栓素（TAX2）的生成，這會打破機(jī)體促凝血、抗凝血系統(tǒng)平衡，從而在理論上會增加心血管事件的發(fā)生率。比如，羅非昔布（Rofecoxib）就在上市4年后，由于嚴(yán)重的心血管事件而撤市。
從上述分析可以看出，COX‐2選擇性抑制劑就好比一把"雙刃劍"，要避免心血管事件的發(fā)生，必須抑制適度，例如選擇使用艾瑞昔布（imrecoxib）等藥物。
小結(jié)
從柳皮煮湯到諸多解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥的成功上市，為人類帶來了巨大的福祉。除上述重點提到的藥物外，還有美洛昔康、萘普生、布洛芬、保泰松等眾多該類優(yōu)秀藥物，這些藥物減輕了諸多患者的痛楚，深挖這些藥物的研發(fā)歷程，同樣能給我們帶來很大的啟發(fā)。
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作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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