諾華基因療法再傳捷報(bào) 有望治療更多脊髓性肌肉萎縮癥患者

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來(lái)源：藥明康德

2019-05-07

日前，諾華（Novartis）公司旗下的AveXis公司，在美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（American Academy of Neurology）2019年會(huì)上公布了該公司開發(fā)的基因療法Zolgensma，在治療不同類型的脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者時(shí)的積極試驗(yàn)結(jié)果。

三周前，AveXis公司剛剛公布過(guò)Zolgensma在名為STR1VE的3期臨床試驗(yàn)中獲得的中期結(jié)果，表明Zolgensam在治療1型SMA患者時(shí)療效出色。這些最新公布的試驗(yàn)結(jié)果顯示，Zolgensma不但可以顯著改善1型SMA患者的健康，而且可以用于治療2型SMA等其它癥狀相比較輕的SMA患者，從而擴(kuò)大Zolgensma的適用范圍。

SMA是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，患者由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉無(wú)力和癱瘓。SMA是由于編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)生存蛋白（SMN）的SMN1基因上出現(xiàn)突變，導(dǎo)致SMN蛋白水平的缺失。SMA是導(dǎo)致嬰兒死亡的首要遺傳因素。根據(jù)SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分為幾個(gè)類型。最嚴(yán)重的1型SMA患者通常由于迅速的神經(jīng)元死亡和肌肉損傷，大部分（>90%）在24個(gè)月時(shí)就會(huì)去世或者需要永久性呼吸支持。

SMA患者可能攜帶不同拷貝數(shù)的SMN2基因，這一基因因?yàn)槌霈F(xiàn)突變導(dǎo)致RNA剪接出現(xiàn)錯(cuò)誤，SMN2基因生成的mRNA中只有10%能夠生成正常SMN蛋白。通常SMA患者攜帶的SMN2基因拷貝數(shù)越多，SMA癥狀越輕。

Zolgensma是AveXis公司開發(fā)的基因療法，它將正常表達(dá)SMN蛋白的轉(zhuǎn)基因裝進(jìn)AAV9病毒載體，通過(guò)一次治療，可以讓患者的細(xì)胞重新開始生成SMN蛋白，從而緩解SMA癥狀。這款創(chuàng)新基因療法曾經(jīng)獲得FDA的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格，其生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）預(yù)計(jì)在本月將獲得FDA的回復(fù)。

STRONG 1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

在名為STRONG的開放標(biāo)簽，劑量比較，多中心1期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)30名攜帶3個(gè)SMN2基因拷貝的2型SMA患者接受了一次性鞘內(nèi)注射（IT）Zolgensma的治療。在接受治療前，這些患者能夠坐起來(lái)，但是不能站立或行走。他們被分為兩組，一組年齡為6-24個(gè)月，另一組年齡為24-60個(gè)月。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在19名隨訪時(shí)年齡在24-60個(gè)月之間的患者中，根據(jù)漢默史密斯功能運(yùn)動(dòng)-擴(kuò)展量表（Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded，HFMSE）檢測(cè)的運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分平均提高4.2點(diǎn)。在接受治療后，10名患者達(dá)到了22項(xiàng)運(yùn)動(dòng)里程碑，其中兩名患者能夠自主站立。這兩名患者中一位（6-24個(gè)月組）能夠自主行走，而另一位（24-60個(gè)月組）能夠在接受輔助的情況下行走。試驗(yàn)中位隨訪期達(dá)到6.5個(gè)月。試驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)IT注射Zolgensma引起的轉(zhuǎn)氨酶水平上升的副作用小于靜脈注射Zolgensma。

“經(jīng)過(guò)對(duì)這些2型SMA患者6個(gè)多月的隨訪研究之后，我們很高興看到他們能夠達(dá)到包括站立和行走能力在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)里程碑，”AveXis公司首席醫(yī)學(xué)官Olga Santiago博士說(shuō)：“基于這些積極的早期數(shù)據(jù)，我們計(jì)劃與監(jiān)管人員商討IT注射Zolgensma的注冊(cè)途徑。”

SPR1NT 3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

SPR1NT是一項(xiàng)開放標(biāo)簽，單臂多中心3期臨床試驗(yàn)，在尚未出現(xiàn)癥狀的SMA患者中檢驗(yàn)Zolgensma的治療效果。這些患者年齡小于6個(gè)月，并且攜帶2-3個(gè)SMN2基因拷貝。

截至到2019年3月8日，所有18位接受治療的患者都存活并且沒(méi)有發(fā)生不良事件。在攜帶2個(gè)SMN2基因拷貝的患者中，與基線相比，使用CHOP-INTEND評(píng)估方法檢測(cè)的運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分平均提高了8.9個(gè)點(diǎn)。這些患者中，4名患者可以在不協(xié)助的情況下坐起來(lái)超過(guò)30秒，一名患者可以不需協(xié)助站立超過(guò)2秒。疾病的自然歷史數(shù)據(jù)表明，不接受協(xié)助的情況下，未接受治療的這類患者都無(wú)法坐起來(lái)。

“SMA是一種進(jìn)展迅速的疾病，我們知道盡早開始干預(yù)對(duì)于挽救運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和保存運(yùn)動(dòng)功能來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，”Santiago博士說(shuō)：“在出現(xiàn)癥狀之前接受Zolgensma治療的患者能夠達(dá)到正常發(fā)育過(guò)程中的運(yùn)動(dòng)里程碑。SPR1NT試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了Zolgensma可能成為SMA患者的基礎(chǔ)療法。”

參考資料：

[1] AveXis presented robust data at AAN demonstrating efficacy of Zolgensma? in broad spectrum of spinal muscular atrophy (SMA) patients. Retrieved May 6, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/avexis-presented-robust-data-at-aan-demonstrating-efficacy-of-zolgensma-in-broad-spectrum-of-spinal-muscular-atrophy-sma-patients-300843943.html

[2] A clinical overview of spinal muscular atrophy (SMA). Retrieved May 6, 2019, from https://www.togetherinsma-hcp.com/en_us/home/disease-education/spinal-muscular-atrophy.html

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