2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)花落“分子剎車(chē)”——PD-1和CTLA-4。我們知道，PD-1和CTLA-4是一種免疫細(xì)胞蛋白(T淋巴細(xì)胞)，負(fù)責(zé)防止這些細(xì)胞破壞其他細(xì)胞，如癌細(xì)胞。這些T細(xì)胞表面蛋白發(fā)揮“剎車(chē)”活性，提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊性。而腫瘤壞死因子(TNF)可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞，并激活免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞等。
目前，免疫治療組合Nivolumab (抗PD-1)和Ipilimumab (抗CTLA-4)對(duì)黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌有效。然而，它們也常常伴隨嚴(yán)重免疫反應(yīng)以及一些不良事件，因此有必要降低患者Ipilimumab/Nivolumab的推薦劑量。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合使用替代抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體治療可移植腫瘤模型是有效的，但也會(huì)加重自身免疫性結(jié)腸炎。來(lái)自Cima和Clinica Universidad de Navarra的研究人員近期發(fā)表在《Nature》雜志上的研究表明，臨床運(yùn)用TNF抑制劑聯(lián)合CTLA-4和PD-1免疫療法治療小鼠，可改善其結(jié)腸炎病程，并提高抗腫瘤效果。
值得注意的是，在聯(lián)合Ipilimumab和Nivolumab治療后，結(jié)腸炎患者的腸道中的TNF表達(dá)上調(diào)。于是，研究人員建立了一個(gè)過(guò)繼轉(zhuǎn)移人外周血單核細(xì)胞的Rag2 - / - Il2rg - / -小鼠模型，產(chǎn)生移植物抗宿主疾病，而使用Ipilimumab和Nivolumab治療進(jìn)一步加重了這種疾病。當(dāng)人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞異種移植到這些小鼠體內(nèi)時(shí)，人類(lèi)TNF的預(yù)防性阻斷改善了移植小鼠的結(jié)腸炎和肝炎，并且保留了對(duì)移植瘤的免疫治療控制。該項(xiàng)研究結(jié)果為癌癥免疫治療中聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷的療效和**分離提供了臨床可行的策略。
Cima高級(jí)研究員兼聯(lián)合主任Ignacio Melero博士解釋說(shuō)：“在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子的免疫調(diào)節(jié)功能是可有可無(wú)的，并且在一定程度上對(duì)這種聯(lián)合免疫療法的抗腫瘤活性有害”。
“我們已經(jīng)證實(shí)，在應(yīng)用免疫療法之前預(yù)防性阻斷TNF可以避免不良反應(yīng)，改善這些動(dòng)物模型中對(duì)治療的反應(yīng)。這使我們能夠更好地調(diào)整藥物劑量，從而達(dá)到更強(qiáng)大的抗腫瘤功效。”論文第一作者、Cima研究員Pedro Berraondo博士補(bǔ)充道。
研究人員計(jì)劃下一步在臨床中進(jìn)行實(shí)踐。Melero博士說(shuō)：“盡管我們已經(jīng)在動(dòng)物模型中取得這樣的可喜結(jié)果，我們還是要保持謹(jǐn)慎的態(tài)度。如果能在病人身上重復(fù)這項(xiàng)研究結(jié)果，那我們將顛覆治療癌癥的模式。”
抗腫瘤壞死因子治療的新穎性
免疫療法使越來(lái)越多的癌癥患者受益，研究也逐漸傾向?qū)⒏黝?lèi)免疫治療手段結(jié)合起來(lái)，例如，PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制藥物對(duì)侵襲性的皮膚癌(黑色素瘤)、腎癌和肺癌具有顯著療效。然而，40%的患者遭受?chē)?yán)重的副作用，所以這正是為什么在這項(xiàng)研究中，預(yù)防這些副作用的發(fā)生，對(duì)于這種聯(lián)合免疫療法的成功如此重要的原因。
此外，TNF在免疫治療中的阻斷并不新鮮，但其在抗PD-1和抗CTLA-4治療中的預(yù)防性應(yīng)用是以前沒(méi)有嘗試的。Berraondo博士說(shuō):“雖然臨床證據(jù)尚不充分，但研究顯示出抑制TNF在晚期癌癥患者中具有良好的安全性。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果以及既往臨床經(jīng)驗(yàn)表明，我們需要開(kāi)展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試這種聯(lián)合免疫療法的安全性和有效性。事實(shí)上，我們也正在評(píng)估一項(xiàng)潛在的臨床試驗(yàn)方案，以研究預(yù)防性TNF阻斷對(duì)人體內(nèi)nivolumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗-CTLA-4）治療的影響。”
參考資料：
[1] Pretreatment with TNF inhibitors may improve outcomes of combination cancer immunotherapy
[2] Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy
點(diǎn)擊下圖，觀眾預(yù)登記成功送20元話費(fèi)
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
