諾華重磅基因療法或本月獲批積極數(shù)據(jù)涵蓋更多SMA患者

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來源：醫(yī)麥客

2019-05-08

2018年初，諾華以87億美元收購了總部位于美國伊利諾斯州的AveXis，獲得了其最先進的基因療法Zolgensma?(onasemnogene abeparvoveci -xioi; AVXS-101)。

2018年初，諾華以87億美元收購了總部位于美國伊利諾斯州的AveXis，獲得了其最先進的基因療法Zolgensma®(onasemnogene abeparvoveci -xioi; AVXS-101)。

同年12月，諾華宣布美國FDA已受理Zolgensma針對1型SMA的生物制劑許可申請(BLA)，該療法之前獲得了突破性治療稱號，以及優(yōu)先審查資格，預(yù)計將于本月獲得批準。如果獲得批準，Zolgensma將成為市場上最昂貴的藥物之一；它的成功或失敗將成為基因治療經(jīng)濟學(xué)的一個風(fēng)向標。

諾華等待FDA的最終決定，5月5日，在2019年美國神經(jīng)學(xué)會(AAN)年會上，它公布Zolgensma在廣泛類型的脊髓性肌萎縮癥(SMA)中顯示積極結(jié)果。

“只需一次性劑量，我們就觀察到Zolgensma提供生存期的延長，快速的運動功能改善和里程碑式的成就，”AveXis總裁David Lennon說。“在AAN展示的這些強有力數(shù)據(jù)代表了越來越多的證據(jù)支持使用Zolgensma作為治療各種SMA患者的潛在基礎(chǔ)療法。”

脊髓性肌萎縮癥(SMA)——重大未滿足需求的領(lǐng)域

脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一種表現(xiàn)為肌肉消瘦的疾病，主要影響嬰兒和兒童，且年齡越小致死率越高。該疾病發(fā)病率在1/8000至1/11000之間。從發(fā)病機制來看，該疾病是由SMN1基因突變引起的，該突變阻斷了運動神經(jīng)元存活蛋白(SMN)的產(chǎn)生，而SMN蛋白是大腦向肌肉傳遞運動信號所必需的蛋白?；颊卟粌H表現(xiàn)為肌肉無力和消瘦，通常還存在運動、呼吸和吞咽障礙等。

除了SMN1基因外，人體內(nèi)還有與之類似的SMN2基因。SMN2產(chǎn)生的SMN蛋白大部分是無功能的，不能彌補SMN1突變引起的SMN蛋白缺陷。但慶幸的是，SMN2基因產(chǎn)生的功能性蛋白，可以延緩該疾病病情的發(fā)生并減輕疾病癥狀。因此，作用SMN2基因可以起到延緩疾病進展的目的。

該疾病按發(fā)病年齡和嚴重程度可以分為4類。最常見的是1型，也是嚴重程度的一類。在出生后幾個月內(nèi)就明顯可見，極易導(dǎo)致兒童早期呼吸衰竭死亡；2型發(fā)病年齡在6到12個月之間，患者可能活到20或30歲；3型(年齡較大的兒童)和4型(成人)的患者通常有正常的預(yù)期壽命。

“重磅炸彈”Zolgensma

Zolgensma，最初由位于美國俄亥俄州哥倫布市的全國兒童醫(yī)院(NCH)的實驗室開發(fā)，使用了非復(fù)制型腺相關(guān)病毒9 (scAAV9)作為人SMN基因功能性拷貝的遞送載體。

2018年第3季度，AveXis向美國、歐盟和日本提交了Zolgensma用于治療1型SMA的上市申請。公司預(yù)計該產(chǎn)品將在2019年上半年獲批。據(jù)Cortellis預(yù)測，該藥今年的銷售額將達到449億美金，2021年增至14.7億美金，2023年將突破20.9億美金。

根據(jù)疾病自然史，只有25％的1型SMA患兒在出生后13.6個月存活，只有8％的患兒在出生后20個月能夠在沒有事件的情況下幸存下來。幾乎所有的患兒在12個月大的時候都需要營養(yǎng)和呼吸支持，而且不能有效地吞咽或說話。

支持此次BLA申請的關(guān)鍵數(shù)據(jù)很大程度上取決于該公司在6個月以下1型SMA患兒中進行的1期臨床試驗(NCT02122952)，該試驗于2018年1月正式結(jié)束，15例1型SMA患兒在24個月內(nèi)全部存活，并且不需要永久性的呼吸支持護理?，F(xiàn)在處于稱為START(NCT03421977)的長期隨訪中。

正在進行的一項獨立且關(guān)鍵的3期STR1VE試驗也在評估Zolgensma在6個月以下的1型SMA兒童中的靜脈輸注的有效性和安全性。

除以上臨床試驗外，其他類型SMA的試驗也在有條不紊地進行中，包括SPRINT試驗(受試者：6周以下有癥狀的兒童；適應(yīng)癥：2型、3型和4型SMA)、STRONG試驗(受試者：6個月至5歲的兒童；適應(yīng)癥：2型SMA)，以及計劃開展的REACH試驗(受試者：6個月至18歲患者；適應(yīng)癥：2型、3型和4型SMA)。

最新臨床數(shù)據(jù)，顯示廣泛SMA治療潛力

1期STRONG數(shù)據(jù)，截至2019年3月8日

背景：STRONG是第1階段、開放標簽、劑量比較、多中心試驗，旨在評估Zolgensma一次性鞘內(nèi)注射(IT)對2型SMA患者的安全性和耐受性，這類患者具有3個SMN2基因拷貝，以及入組時能坐下但不能站立或走。

根據(jù)給藥時的年齡將患者分為兩組：≥6個月但<24個月的患者，≥24個月但<60個月的患者。≥6至<24個月的患者的主要療效結(jié)果是無支撐站立≥3秒的能力；≥24至<60個月的患者的主要療效結(jié)果是Hammersmith運動功能評分量表(HFMSE)評分較基線變化。正在評估三種劑量優(yōu)勢。只有3/34(8.8%)的患者因AAV9抗體升高而被排除。

STRONG研究中的患者顯示運動功能改善，截至最近一次隨訪(治療后5-12個月)，19名患者的HFMSE較基線平均增加了4.2分(12/12在≥24至<60個月時給藥，7名在≥6至<24個月時給藥，隨后變得足夠大，可以根據(jù)HSMSE進行評估)。半數(shù)給藥時≥24個月的患者(6/12)在給藥后一個月的HFMSE評分中比基線改善≥3分。

自給藥以來，10名患者實現(xiàn)了Bayley-III總體運動里程碑量表中的22個運動里程碑，涵蓋了劑量A和劑量B治療組，其中包括2名獲得獨立站立能力的患者，其中較年輕組1名患者繼續(xù)獨立行走，以及另外1名年長組患者獲得了輔助行走能力。平均隨訪時間為6.5個月。因為登記不完整，所以沒有提供來自劑量C治療組的療效數(shù)據(jù)。

所有患者(30例)均存活。有兩個嚴重的治療相關(guān)的不良事件。轉(zhuǎn)氨酶均升高，轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件的發(fā)生率明顯低于靜脈注射(IV)Zolgensma所見的頻率。

“使用Zolgensma治療后，這些2型患者平均只有六個月以上的數(shù)據(jù)，我們很高興看到他們正在實現(xiàn)運動里程碑，包括站立和行走的能力，”AveXis首席醫(yī)療官Olga Santiago醫(yī)學(xué)博士說。“基于這些有希望的早期數(shù)據(jù)，我們計劃向監(jiān)管機構(gòu)溝通，確定Zolgensma鞘內(nèi)給藥的注冊途徑。”

3期STR1VE數(shù)據(jù)，截至2019年3月8日

背景：STR1VE是美國正在進行的一項開放標簽、單臂、單劑量、多中心試驗，旨在評估治療時年齡小于6個月、具有1個或2個SMN2基因拷貝且具有雙等位基因SMN1基因缺失或點突變的1型SMA患者中一次性靜脈注射(IV)Zolgensma的有效性和安全性。

截至2019年3月8日，在年齡可能已達到10.5個月或在10.5個月之前停止研究的20名患者中，19名(95％)在沒有永久性通氣的情況下存活；在年齡可能達到13.6個月或在13.6個月之前停止研究的15名患者中，13名(87％)在沒有永久性通氣的情況下存活。

未經(jīng)治療的自然疾病史表明，只有50％和25％的1型SMA嬰兒在分別達到10.5個月和13.6個月時才會無事件地存活。中位年齡為14.4個月。

如先前所公開的，1名患者死于呼吸衰竭，研究者和獨立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會認為這與治療無關(guān)。該患者在事件發(fā)生前已證實顯著的運動改善，輸注后5個月CHOP-INTEND從基線增加27分。

費城兒童醫(yī)院(Children's Hospital of Philadelphia)嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試(CHOP-INTEND)的評分在基因轉(zhuǎn)移后一個月平均提高6.9分，三個月平均提高11.7分，五個月平均提高14.3分，反映出運動功能較基線有所改善。22名(95%)患者中有21名患者的CHOP-INTEND評分≥40分。

接受Zolgensma治療的患者繼續(xù)實現(xiàn)運動里程碑，包括1名患者可以爬行，1名可以拉起來站立的患者和11名根據(jù)Bayley-III標準可以在沒有支撐的情況下坐下至少30秒的患者，患有1型SMA的嬰兒在自然史上從未取得過這樣的成就。11名獲得無支撐坐下能力的患者(50％)平均年齡為11.9個月和治療后平均8.2個月。

總的來說，來自多中心、3期STR1VE試驗的臨時數(shù)據(jù)與1期START試驗的結(jié)果一致，并且正在確認這些結(jié)果。

3期SPR1NT數(shù)據(jù)，截止2019年3月8日

背景：SPR1NT是一項3期、開放標簽、單臂、多中心的試驗，旨在評估Zolgensma一次性靜脈注射(IV)對未出現(xiàn)癥狀、具有2個或3個SMN2基因拷貝、年齡≤6周的SMA患者的安全性和有效性。2個SMN2拷貝的患者的主要結(jié)果指標是18個月前獨立靜坐≥30秒。對于3個SMN2拷貝的患者，主要的結(jié)果測量是在24個月的時間里，在沒有支撐的情況下站立至少3秒。

截至2019年3月8日，所有患者(18/18)*均無事件存活。在給藥后一個月，攜帶兩份SMN2的患者(n=8)CHOP-INTEND比基線平均提高8.9分，Bayley-III在第二個月平均提高8.4分。本組患者均達到或維持CHOP-INTEND評分50分，其中4例患者達到60分，3例患者達到值64分。

攜帶兩份SMN2的患者達到了與年齡相適應(yīng)的運動里程碑，包括4名根據(jù)Bayley-III標準可以無支撐坐下至少30秒的患者，以及1名在有輔助的情況下站立≥2秒的患者。未經(jīng)治療的自然史表明，攜帶兩份SMN2的患者在沒有幫助的情況下永遠不會坐下。隨訪中位時間為5.4個月，中位年齡為6.1個月。

嚴重不良事件為哮吼(n=1)、嗜睡(n=1)、高鈣血癥(n=1)，均得到解決，研究者認為與治療無關(guān)。其他觀察到的不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐磷酸激酶MB升高和肌鈣蛋白升高。

“SMA是快速進展的，我們知道在疾病過程中盡早干預(yù)對于拯救運動神經(jīng)元和保持運動功能至關(guān)重要，”Santiago說。“在癥狀出現(xiàn)之前接受Zolgensma治療的患者正在達到與正常發(fā)育年齡相符的運動里程碑。這些SPR1NT數(shù)據(jù)強化了Zolgensma作為SMA患者的基礎(chǔ)治療的潛力。”

* 1例患者登記入SPR1NT，攜帶4份SMN2，由于該患者不符合意向治療標準，因此評估其安全性而非有效性。

一旦上市，面臨激烈競爭

目前，市場上只有一種其他SMA療法-Biogen的反義寡核苷酸療法Spinraza，于2016年在美國上市，2017年在歐盟上市。最近獲得了國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準，在國內(nèi)上市。

如果Spinraza和Zolgensma都可用，醫(yī)生、付款人、患者及其家屬將面臨艱難的醫(yī)療、后勤和經(jīng)濟決策。毋庸置疑，Zolgensma上市后將面臨Spinraza的激烈競爭。

從獲批范圍來看，與Spinraza被批準用于所有類型的SMA相比，Zolgensma目前只提交用于治療1型SMA的上市申請，似乎不占有優(yōu)勢。此次ANN年會上披露的數(shù)據(jù)，首次揭示Zolgensma對較溫和形式SMA的作用，以及對尚未表現(xiàn)出癥狀的患者的作用。這些數(shù)據(jù)可能有助于確定Zolgensma的最終適應(yīng)癥目標。預(yù)測2020年，AveXis將提交Zolgensma用于治療2型和3型SMA的上市申請。

到目前為止，Spinraza擁有更多的數(shù)據(jù)來支持它。已有7500多名不同SMA類型的患者接受了Spinraza治療，其中一些患者接受了長達6年的治療。Biogen最近利用這種經(jīng)驗對諾華公司施加了壓力。

上周，它在《神經(jīng)病學(xué)》(Neurology)雜志上發(fā)表了一項對5歲至19歲的“晚發(fā)性”患者的長期研究結(jié)果，這些患者很可能患上2型或3型SMA。每組在運動功能測試上都有改善；歷史數(shù)據(jù)顯示，它們應(yīng)該會變得更弱。Biogen說，一些3型SMA患者甚至在試驗期間恢復(fù)了行走能力。首席執(zhí)行官Michel Vounatsos在4月24日的電話會議上，引用了這項研究和其他支持Spinraza的數(shù)據(jù)，堅定地表示，這種藥物“在未來數(shù)年內(nèi)仍將是SMA的標準治療藥物”。

Stifel分析師在一份報告中寫道：“STRONG入組的平均年齡為17個月......這些結(jié)果很難解釋或與Spinraza數(shù)據(jù)進行比較，因為Biogen/Ionis研究招募的患者年齡稍大(基線時為3年)。因此，可比性的數(shù)據(jù)點是對HFMSE的有效性，HFMSE是Spinraza試驗的主要終點。在這一指標上，AVXS-101在7.5個月的中位隨訪時間內(nèi)平均提高了4.2分;相比之下，Spinraza在III期CHERISH研究中在9個月時產(chǎn)生了約3分的改善。”

“這些改進的幅度顯然非常接近，當我們考慮STRONG/GREAST設(shè)計和招募的試驗人群時，混淆變量的平衡可能會有利于STRONG研究，這也是為什么我們得出基因治療和Spinraza的功效可能非常相似的結(jié)論。”

然而，從依從性的角度，Zolgensma通過靜脈注射一次性完成給藥，而Spinraza必須每4個月通過腰穿(鞘內(nèi))注入腦脊液，Zolgensma更勝一籌。

價格方面，Spinraza在第一年的治療費用約為75萬美元。第一年后，價格將降至每年37.5萬美元?；颊邔⒃谄溆嗌忻磕杲邮茏⑸洹?/p>

去年，諾華宣布可能將Zolgensma的價格定在400萬美元左右，與需要長期治療的Spinraza不同，該療法只需要一次性輸注。盡管圍繞其提議的價格存在爭議，但諾華認為這是合理的。

Lennon告訴路透社，考慮到照顧1型SMA患者的10年費用，總數(shù)最終會在250萬至500萬美元之間。理論上如果能挽救生命并消除SMA患者及其家屬可能面臨的下游醫(yī)療和社會成本，那么這筆支出是劃算的。

投資銀行Jefferies最近對美國和歐洲的30名醫(yī)生進行的一項調(diào)查顯示，大多數(shù)新診斷的SMA患者，以及目前正在接受Spinraza治療的患者，都將獲得Zolgensma。Jefferies預(yù)計，Zolgensma將達到26億美元的銷售峰值。

的結(jié)果可能來自于聯(lián)合治療，但這還沒有經(jīng)過測試，而且成本過高。

加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院的兒科神經(jīng)學(xué)家Alex Fay說，如果Spinraza的耐受性好、療效好，他會猶豫是否要更換患者的治療方式。這種疾病的快速進展使問題更復(fù)雜。Fay說：“這些決定必須很快做出。”

圍繞SMA治療，四個關(guān)鍵主題

xconomy認為，在SMA治療新領(lǐng)域的潛在益處和風(fēng)險仍有許多問題沒有得到解答，并拆分了四個將在激烈討論中的關(guān)鍵SMA主題。

快速獲取

SMA是一場與時間的戰(zhàn)斗。神經(jīng)元死了，再也不會回來了。肌肉萎縮，取而代之的是疤痕組織和脂肪。對于1型嬰兒來說，肌肉萎縮的速度尤其快。治療時間至關(guān)重要。他們可能永遠不會坐起來、翻身或走路，呼吸肌也不能正常發(fā)育，這就迫使他們使用呼吸器或氣管插管(也就是所謂的氣管造口術(shù))，并增加了致命呼吸道感染的風(fēng)險。

其它形式的SMA風(fēng)險也很高。更多未經(jīng)治療的時間可能意味著能力的喪失，比如手臂舉過頭頂，或者在電腦上打字，這些都是永遠無法恢復(fù)的。

Dastgir表示，在2016年推出后，Spinraza的延遲已經(jīng)消失。她總共治療了大約30名SMA患者，其中一些患者在診斷后兩周接受了Spinraza第一次劑量治療。(Dastgir是AveXis科學(xué)顧問委員會成員，已接受Biogen的演講費）

Fay治療過的一個小男孩在接受Spinraza治療時已經(jīng)使用了呼吸機。他還需要做氣管造口術(shù)。諾華必須為Zolgensma做好準備。Fay說:“如果早期有任何延誤的可能，我就會讓孩子們服用Spinraza。”

FDA標簽

在Biogen為許多患者提供證據(jù)之前，F(xiàn)DA批準了Spinraza用于所有形式的SMA。如果FDA批準所有SMA患者使用Zolgensma，臨床醫(yī)生和保險公司將如何反應(yīng)?該計劃是將其注入2型或3型患者的脊柱，并注入1型嬰兒的血液。

ANN上公布的積極數(shù)據(jù)或?qū)⒂兄赯olgensma的適應(yīng)癥拓展。Fay將等待更多的后續(xù)行動。“我不想過早地使用Zolgensma，”他說。

持久性

諾華正指望憑借Zolgensma，獲得基因治療的主要賣點 - 持久性。它起作用的時間越長，就越能避免下游的醫(yī)療成本。但也許沒有人們想象的那么多。

Dastgir說，SMA年長患者可能不會發(fā)生進展，這是“巨大的，可能本身就能挽救生命，但損害已經(jīng)造成，他們?nèi)匀恍枰O(jiān)測和治療。”而對于接受治療的新生兒來說，目標是讓他們“走路和跑步” “但說實話，我不知道該期待什么。”

同樣不清楚的是，Zolgensma節(jié)省的成本是否包括免于使用Spinraza。它需要證明自己和Spinraza一樣有效，而且持續(xù)時間足夠長，值得付出代價。這一證據(jù)需要多年的患者隨訪。

另外，獲得Zolgensma的正確劑量非常重要，因為第二次注射可能不會起作用，患者會對用作遞送載體的病毒產(chǎn)生免疫防御。一些SMA患者在接受任何治療前都會有這種防御。到目前為止，在接受Zolgensma篩查的177名5歲以下兒童中，有9名(5%)具有這些特征，不符合治療條件。對預(yù)先存在的免疫力進行測試，但是從業(yè)者將如何處理灰色地帶的結(jié)果？保險公司會拒絕支付治療費用嗎？

Fay說：“如果成本不是問題，那么我們就想做聯(lián)合治療。”但他們會的。“老實說，我不知道保險公司將如何處理這件事。”

安全性

到目前為止，Spinraza基本上是安全的。但也有一些重要的警告?；颊咭簧忻磕晷枰啻渭顾璐┐獭＿@是一個很不舒服的過程。一些病人可能需要藥物鎮(zhèn)靜，這是令人擔憂的，因為對大腦發(fā)育有潛在的長期影響。Fay說:“我們盡量避免在孩子身上重復(fù)**，因為有一些風(fēng)險。”

到目前為止，Dastgir在她所有的患者身上都避免使用鎮(zhèn)靜劑，她采用了非傳統(tǒng)的方法，比如讓穿制服和蒙面的父母和孩子呆在一起。但她承認，不需要鎮(zhèn)靜的治療——至少不需要反復(fù)鎮(zhèn)靜——將具有吸引力。

Biogen去年發(fā)表了一項回顧性研究，對8名參與Spinraza臨床試驗的患者進行了研究，得出的結(jié)論是，超過61個療程的**是“安全有效的”。

Zolgensma似乎也很安全。最一致的問題是肝臟酶的激增，通過短期的類固醇來緩解。這是AAV基因治療中常見的現(xiàn)象。

然而，諾華公司在4月份報告說，一名1型患者在歐洲的一項試驗中死亡，研究者認為它“可能”與治療有關(guān)。諾華公司的高管后來表示，死亡可能是由于類固醇而且監(jiān)管機構(gòu)并不關(guān)心。但正如SVB Leerink分析師Mani Foroohar最近在研究報告中提到的那樣，“類固醇治療是AAV治療的重要組成部分”，他留下了類固醇病程是否會限制Zolgensma的影響的問題，他寫道。

Fay注意到1型患者的病情，他說，如果確定死亡是由針對基因療法的免疫攻擊造成的，他會更加擔心。尸檢結(jié)果尚未公布。

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除Spinraza外，處于研發(fā)階段并能在未來與Zolgensma形成正面競爭的藥物不多。其中比較有潛力的是羅氏的口服治療藥物Risdiwam和諾華的Branaplam。他們的作用機制與Spinraza一樣，均通過修改SMN2基因起效。

本月，Zolgensma或?qū)⒃诿绹鲜校▋r也將馬上出爐，我們拭目以待~且看制藥巨擘諾華如何將潛在的美國第二款基因療法推向市場，惠及更多患者。