2019年5月5日，恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗卡瑞利珠單抗獲批上市，用于復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤三線治療。這意味著PD-1“第一梯隊”的6家企業(yè)默沙東、BMS、信達、君實、恒瑞及百濟神州，僅剩下百濟神州旗下的PD-1產品替雷利珠單抗還在審評中，其余已經先后進入到商業(yè)化階段。
雖說“條條大路通羅馬”，中國一度是PD-1臨床研發(fā)的熱土，中國的各路資本、企業(yè)殺入了腫瘤單抗軍備競賽中，但在2019年，PD-1已經迎來商業(yè)化，“贏家通吃”似乎會將成為中國PD-1市場熱潮退去后的真面目。
此前，就有專家指出，PD-1領域的競爭同質化情況嚴重，而其背后的原因，首先，國內企業(yè)在靶點選擇上缺乏足夠的判斷力，很多傳統(tǒng)藥企可能選擇從PD-1/PD-L1領域切入進軍生物藥市場；其次，國內資本既垂涎于創(chuàng)新藥市場又想控制風險，PD-1/PD-L1藥物無疑是投資的首選；此外，高?？蒲性?所)以熱門領域為研究對象，獲得各項資助的可能性也會大大提高。
但伴隨著各路資金和企業(yè)集中到PD-1領域進行競爭，PD-1研發(fā)的成本也水漲船高。2018年11月28日，一篇由美國紐約癌癥研究所（CRI）Jun TANG 作為通訊作者撰寫的《PD1/PDL1免疫檢查點抑制劑臨床試驗全景》文章便指出，所有PD-1/PD-L1相關的臨床試驗樣本量在過去的5年中呈激增態(tài)勢， 但病人實際招募效率在逐年下降，在2014年的時候每處中心平均每月還能招募1.15例患者，而到了2018年，每處中心平均每月只能招募0.35個患者。
而在國內也已經有傳聞申辦方需要額外給腫瘤患者支付一筆費用才能請到患者加入其臨床試驗，PD-1臨床研發(fā)的成本和難度都在增加。
與此同時，本土PD-1藥企如信達、君實都選擇以極低的定價開展商業(yè)化，無論是外資藥企還是本土PD-1藥企都將定價作為了商業(yè)化的突出策略。而在此前舉辦的第21屆中國臨床腫瘤學會(CSCO)年會期間，百濟神州中國區(qū)總經理兼公司總裁吳曉濱還曾直言，在PD-1上，"只打價格戰(zhàn)永遠沒有出息"。
PD-1第一梯隊的企業(yè)在2019年已經為各自的PD-1產品充分商業(yè)化做了各種的準備。而在成本和定價以及商業(yè)化前景多重壓力之下，非第一梯隊的企業(yè)，已經做出了更為現(xiàn)實的選擇——退出。
PD-1競爭白熱化，8藥企已退出
“到昨天為止，PD-1 38個廠家報批臨床試驗，已經退出了8個。而CAR-T 108個廠家報批臨床試驗，已經退出了20幾個。”
2019年4月27日，哈爾濱血液腫瘤研究所所長馬軍在接受采訪時如此表示。
而至于為什么會選擇退出，可預期利潤空間的迅速被壓縮，是一個重要原因。“比如說，PD-1現(xiàn)在一年療程的價格能夠降到10萬元以下，后來者進入市場價格還要往下降，沒有利益可言了。”
馬軍同時透露，隨著競爭白熱化，PD-1廠家相互間向藥監(jiān)局舉報臨床數(shù)據(jù)造假的情況也存在，未來PD-1的臨床審批會更加嚴格。
實際上，2019年開年以來，PD-1商戰(zhàn)的硝煙已然四起?？鐕幤缶揞^默沙東和百時美施貴寶PD-1單抗進入中國都進行降價處理，歐狄沃、可瑞達在中國市場的降價幅度約為四成。據(jù)業(yè)內媒體從上海醫(yī)藥獲取的數(shù)據(jù)，K藥在2018年上市的短短幾個月實現(xiàn)了5億多的銷售額，O藥則為4.5億左右。
本土PD-1藥企則以更低的定價，試圖搶占更大的市場份額。信達生物旗下信迪利單抗注射液公布的定價為7838元/100mg，該定價使得患者用藥的年負擔在26萬元左右，而疊加買3贈2的援助方案，年負擔則降至16.7萬元。
為推進產品商業(yè)化，信達生物已經在商業(yè)團隊架構上做了充分準備。信達生物首席商務官劉敏近期則表示：“目前我們商業(yè)化團隊的規(guī)模在350人左右，現(xiàn)在還在擴張，到2019年底我們會有超過500人的團隊，這個團隊不僅負責信迪利單抗，還會負責其他的產品。”
君實生物旗下特瑞普利單抗注射液公布的定價為7200元/240mg，該定價使得患者用藥的年負擔在19萬元左右，而疊加買4贈4的援助方案，年負擔則將降至不足10萬元。而在此有力的定價支撐下，特瑞普利單抗在2019年第一季度便賣出7909.5萬元。
而根據(jù)標準普爾全球市場財智（S&P Global Market Intelligence）報道，上海君實生物首席執(zhí)行官李寧曾在一場會議中透露，君實生物2019年對拓益的銷售目標是4億至4.5億元人民幣（約合6,000-6,700萬美元）。另外，李寧預測，拓益的年度銷售額有望在未來3-4年內達到100億元至150億元人民幣的峰值（約14.9-22億美元）。
恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗卡瑞利珠單抗剛剛獲批雖然尚未公布定價，但在此競爭格局中一定會是相當有競爭力的價格，而恒瑞醫(yī)藥無疑也是本土PD-1藥企中銷售實力最強的一家，之后鋪開銷售也一定是第一梯隊相當有競爭實力的競爭者。
百濟神州的PD-1單抗替雷利珠單抗雖然尚未獲批上市，但在銷售團隊上，百濟神州的商業(yè)化團隊已經在一年多的時間里由100多人達到了600人，且已經具有了實戰(zhàn)經驗。
PD-1第一梯隊生物6家藥企已經有5家PD-1產品成功上市，剩下的百濟神州產品也上市在即。在此背景之下，后來者很難在市場中攫取到更多的市場紅利，做PD-1臨床研究開發(fā)將逐步回歸到理性。
不良反應出現(xiàn)：日本已有患者死亡
值得注意的是，PD-1雖然不像CAR-T細胞療法，因細胞因子風暴藥害事件會面臨更嚴格的安全監(jiān)管風險，但這并不意味著PD-1在臨床使用中不會發(fā)生藥害事件。
5月9日，據(jù)日本共同社報道，日本厚生勞動省當天要求小野藥品工業(yè)在其生產的抗癌藥Opdivo的使用說明中增補“重大副作用”內容。該藥品由美國藥企百時美施貴寶和日本小野合作生產，目前已在中國上市（中文商品名：歐狄沃），用于治療非小細胞肺癌。日經稱，中國市場的生產和銷售由百時美施貴寶負責。
日本“醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構”此前表示，11名患者服用Opdivo后腦部發(fā)病，其中1人已不治身亡。共同社稱，服藥后會在腦部下垂體引發(fā)重大副作用，今后服藥患者應定期檢查下垂體功能。
PD-1第一梯隊的眾多藥企都為自家的PD-1產品設定了相對較低的定價，這意味著這些PD-1藥品會有更好的可支付性，未來有更多的患者能夠負擔使用，在使用患者基數(shù)增大的前提下，做好藥品上市后的臨床監(jiān)測也是非常必要的措施。
除此之外，PD-1上市之后聯(lián)合用藥、拓展適應癥也成為第一梯隊企業(yè)選擇的發(fā)展思路。
百濟神州2018年在研發(fā)上的投入達到了44.9億人民幣，遠超“一哥”恒瑞醫(yī)藥的26.70億人民幣。百濟神州目前共有12個適應證在同時推進，其中包括中國以及全球的注冊性臨床試驗。而恒瑞、百濟神州也均開展了肺癌、肝癌、食管癌三大腫瘤的三期臨床，另外還有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤種臨床，以及一堆聯(lián)合用藥的臨床試驗。相較之下，研發(fā)投入沒有那么大的信達和君實，在PD-1適應癥的臨床布局上已經顯得稍慢。
對默沙東來說，K藥在腎癌、前列腺癌、食管癌、頭頸部腫瘤都取得了進展，而O藥在肺癌方面的停滯，也使得K藥獲得先機，實現(xiàn)全球銷售數(shù)據(jù)上的反超。
從適應癥拓展以及聯(lián)合用藥方面，第一梯隊的PD-1藥企加速占領了更多的賽道。這意味著，非第一梯隊的藥企若想完全靠資金和重復已有的研發(fā)思路在PD-1競爭中突圍，可能最終只能面臨被迫退出的命運。
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