5月9日，中國科學(xué)院高福團隊在《細胞》（Cell）雜志上發(fā)表了題為Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein 的文章，首次從分子水平闡釋了基孔肯雅病毒囊膜表面E蛋白與其細胞受體MXRA8分子的相互作用機制，揭示了此類病毒入侵細胞的分子機制，為抗病毒 藥物開發(fā)及新型**設(shè)計提供了新靶點。
基孔肯雅熱（Chikungunya fever， CHIKF）是一種由基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）引起，經(jīng)蚊蟲叮咬傳播的急性發(fā)熱性傳染病。該病毒病過去主要分布在非洲、南亞、東南亞熱帶和亞熱帶地區(qū)。近年來，隨著全球變暖和現(xiàn)代交通工具等因素，該病毒疫情呈不斷暴發(fā)和蔓延的趨勢。2005年以來疫情在東南亞和南亞地區(qū)再度暴發(fā)，2007年疫情傳播至歐洲，2013年疫情開始在加勒比海地區(qū)、美國以及南美洲等地暴發(fā)流行，造成了數(shù)百萬人感染。人感染該病毒后可致急性或慢性的外周關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重時致人死亡，目前尚無特異性的治療方法和**，使得該病毒引起人們的廣泛關(guān)注，也是重要的全球性公共衛(wèi)生問題之一。與該病毒親緣關(guān)系較近，同樣能引起關(guān)節(jié)炎的甲病毒還包括馬亞羅病毒（Mayaro virus）、羅斯河病毒（Ross River virus）、阿尼昂尼昂病毒（O nyong- nyong virus）等。
病毒侵入細胞的第一步依賴于病毒囊膜蛋白與宿主受體的相互作用。過去的研究認為，CHIKV等多種致關(guān)節(jié)炎甲病毒囊膜表面含有80個三聚體形式的刺突E蛋白，每個三聚體由三個E1/E2二聚體組成，其中E1蛋白參與膜融合，E2蛋白參與受體的結(jié)合。近來研究報道表明，基質(zhì)重塑相關(guān)蛋白8（Matrix remodeling-associated protein 8，MXRA8）分子是CHIKV等多種致關(guān)節(jié)炎甲病毒的受體。MXRA8是一種在上皮細胞、髓細胞及間充質(zhì)干細胞表達的黏附分子，廣泛分布于形成軟骨、肌肉和骨骼的細胞表面。但是，MXRA8分子如何介導(dǎo)病毒入侵卻是未解之謎。
高福團隊深入研究了MXRA8分子介導(dǎo)CHIKV的入侵機制。首先，他們利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)的技術(shù)和方法解析了小鼠MXRA8（mMXRA8）的晶體結(jié)構(gòu)，表明MXRA8分子胞外段由兩個免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，但其兩個Ig樣結(jié)構(gòu)域呈現(xiàn)獨特的拓撲結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)域1（D1）由兩個不連續(xù)的片段構(gòu)成，而結(jié)構(gòu)域2（D2）插在了D1的兩個片段之間，這導(dǎo)致D1和D2之間有兩個柔性鉸鏈（Hinge loop）連接，這與以往所有報道的含有兩個Ig樣結(jié)構(gòu)域的蛋白都不同。因此，他們首次提出MXRA8是一種新型的Ig樣受體分子，并具有獨特的拓撲結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)域間組裝形式。
為進一步闡明CHIKV E與受體MXRA8相互作用機制，研究團隊解析了人MXRA8（hMXRA8）與CHIKV E復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)MXRA8與CHIKV E采用一種獨特的3：3的結(jié)合模式，MXRA8結(jié)合到病毒表面三聚體刺突蛋白兩個E蛋白單體間的“峽谷”中，形成非常緊密的結(jié)合模式。其中E1和E2均參與結(jié)合，MXRA8的兩個結(jié)構(gòu)域及鉸鏈區(qū)均與E1和E2蛋白發(fā)生相互作用。隨后他們利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人MXRA8與CHIKV病毒樣顆粒的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，證明了MXRA8在病毒表面的結(jié)合模式跟晶體結(jié)構(gòu)所觀察到的結(jié)合模式一致，并通過點突變及表面等離子共振（SPR）方法對結(jié)合關(guān)鍵氨基酸進行了驗證。該研究首次“看清”了基孔肯雅病毒和受體相互作用的分子模式，為一種新型的病毒-受體結(jié)合模式，同時糾正了過去對基孔肯雅病毒和受體相互作用的一些錯誤認識。
MXRA8因其獨特的拓撲結(jié)構(gòu)排布而與其他I型跨膜蛋白不同，其N端D1結(jié)構(gòu)域不是遠膜端結(jié)構(gòu)域，而實為近膜端結(jié)構(gòu)域。在復(fù)合物結(jié)構(gòu)中，MXRA8的D1結(jié)構(gòu)域深深地插入到CHIKV三聚體刺突E蛋白的“峽谷”中，這就需要近膜端的頸部區(qū)有足夠的長度和柔性。
通過一系列MXRA8莖部區(qū)截短體和病毒及細胞水平功能實驗發(fā)現(xiàn)，MXRA8中長達48個氨基酸的莖部區(qū)為病毒入侵所必需，其足夠長且具有柔性，被病毒利用作為受體入侵細胞。
此項研究首次揭示了致關(guān)節(jié)炎甲病毒CHIKV與MXRA8受體相互作用機制，證實了MXRA8是一種具有獨特的拓撲結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)域間組裝形式的新型Ig樣受體分子，并發(fā)現(xiàn)了此類致關(guān)節(jié)炎甲病毒和受體相互作用是一種新型的病毒-受體結(jié)合模式。這些研究結(jié)果為新型**及廣譜中和抗體的研發(fā)提供了理論指導(dǎo)，為抗病毒 藥物設(shè)計提供了新靶點。
中科院北京生命科學(xué)研究院助理研究員宋豪及微生物所碩士生趙振楠、助理研究員柴彥為論文的并列第一作者，中科院院士高福和中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所副研究員高峰為論文共同通訊作者。微生物所研究員齊建勛、施一、嚴(yán)景華及巴西FIOCRUZ基金會衛(wèi)生技術(shù)發(fā)展中心主任Carlos Morel給予了大力支持。該研究得到科技部重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項項目、國家科技重大專項、國家自然科學(xué)基金以及中科院青促會、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”等的經(jīng)費支持。
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