對于制藥行業(yè)而言，過去的一年在新藥獲批方面是富有成效的一年。 FDA在2018年批準(zhǔn)了59種新藥，再創(chuàng)新高，而歐洲藥品管理局建議批準(zhǔn)42種新活性物質(zhì)。 這只是一個短暫的成功，還是有潛在的趨勢表明這種現(xiàn)象可以持續(xù)下去？

       帶著上述問題，讓我們先了解一下CMR國際研究中心：自2003年以來，科睿唯安旗下CMR國際研究中心與全球頂級制藥公司以及創(chuàng)新能力的生物技術(shù)公司合作，通過采集他們所提供的一手研發(fā)數(shù)據(jù)，分析全球藥物研發(fā)的熱點和最新進展，評估藥物研發(fā)的效率，進而為整個行業(yè)提供研發(fā)管線情況、開發(fā)周期、區(qū)域間對比、成功率、治療領(lǐng)域和仿制藥開發(fā)等各個領(lǐng)域的標(biāo)桿性數(shù)據(jù)。該報告已被行業(yè)視為一款獨特的解決方案，可為研發(fā)、企業(yè)財務(wù)、商務(wù)戰(zhàn)略、市場營銷、臨床運營以及企業(yè)交流等領(lǐng)域的決策者提供最新的權(quán)威規(guī)劃指導(dǎo)。

       這個由創(chuàng)新生物制藥公司組成的聯(lián)盟，以環(huán)比（like-for-like）的方式衡量和對比研發(fā)表現(xiàn)。 該聯(lián)盟包括約30家大型，中型和小型公司，共占全球研發(fā)支出前20家生物制藥公司的約80％。同時分析了治療領(lǐng)域焦點和新藥發(fā)起公司的數(shù)據(jù)，以進一步闡明研發(fā)趨勢。

       分析

       來自CMR國際研究中心的最新數(shù)據(jù)表明，晚期開發(fā)的成功率（從Ⅲ期到上市）已經(jīng)從十年前的少于二分之一，到最近的幾乎是三分之二，2015-2017年的數(shù)據(jù)見（圖1a）。

       圖1. 臨床開發(fā)趨勢

       a.新活性物質(zhì)在Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗啟動時的上市概率（新活性物質(zhì)定義為：未曾用于人類治療用途，用于治愈、緩解、治療、預(yù)防或體內(nèi)診斷人類疾病的化學(xué)、生物、生物技術(shù)或**藥物物質(zhì)，為“處方藥”）。還顯示了從Ⅱ期進入Ⅲ期的概率。

       數(shù)據(jù)出處：CMR R&D Performance Metrics，應(yīng)用進展決策方法（PDM，progression decision methodology），評估指定年份范圍內(nèi)（例如2015-2017）結(jié)束該階段臨床試驗的活性物質(zhì)的宿命，并將其分別指定為“進展”或“終止”（ 仍處于該階段活性物質(zhì)不在PDM考慮范圍）。這些數(shù)值可以用來計算成功上市的概率。 只有新藥項目被包括在內(nèi)，每個階段顯示的每個時間范圍的項目數(shù)（n）> 100。

       b．進入開發(fā)階段的新藥趨勢。出處：CMR，2009-2017年，早期開發(fā)（臨床前，Ⅰ期和Ⅱ期）和晚期開發(fā)（Ⅲ期和提交申請）新活性物質(zhì)數(shù)量變化。

       c. 針對罕見和非罕見適應(yīng)癥的新活性物質(zhì)晚期開發(fā)階段的成功率。出處：CMR R&D Performance Metrics，應(yīng)用PDM, 各個階段之間的成功率（Ⅲ期到注冊申請，申請到上市），不包括產(chǎn)品線擴展（line extensions）非罕見疾病n> 90，罕見疾病n = 11-49，有關(guān)詳細信息，請參閱補充信息。

       與此同時，Ⅱ期臨床的成功率仍保持相對穩(wěn)定，只有約四分之一的項目成功地通過Ⅱ期到Ⅲ期臨床試驗（圖1a）。 雖然有人認為，由于后期臨床試驗的規(guī)模和費用更高，相比與Ⅲ期，Ⅱ期的失敗會更具成本收益優(yōu)勢，但是Ⅱ期臨床的低成功率使目前該階段分子成功上市的機會降低為不到六分之一，（圖1a）。 最后，Ⅰ期的開始的項目上市概率也保持穩(wěn)定，不到10%。（圖1a）

       對2016-2018年期間臨床失敗原因的分析表明，過去3年失敗原因基本沒有變化（Nat.Rev. Drug Discov.15,817-818; 2016）：79％（對比 76％）歸因于安全性或有效性；1％（相對于3％）是由于操作或技術(shù)缺陷造成的; 13％（性對于15％）是戰(zhàn)略調(diào)整的結(jié)果; 7％（相對于6％）是出于商業(yè)原因（Drugs Today 53,117-158：2017; Drugs Today 54,137-167：2018; Drugs Today 55,131-160：2019）。

       在21世紀(jì)初，一個流行的模型被用來應(yīng)對研發(fā)損耗（attrition）- “shots on goal”途徑 –實質(zhì)為推動更多的項目進入研發(fā)管線。數(shù)據(jù)表明，公司現(xiàn)在對早期開發(fā)項目更具選擇性，過去十年來早期項目數(shù)量急劇下降（圖1b）。其中一些下降可歸因于行業(yè)內(nèi)的整合，例如輝瑞與惠氏以及默克與先靈葆雅進行的大型并購。然而，似乎有理由得出這樣的結(jié)論：公司也在弘揚公眾抱負，成為他們選擇的領(lǐng)域（franchises） “卓越中心”，即使是的制藥公司也在加強對特定治療領(lǐng)域的專注。此外，公司通常采用各種更具生產(chǎn)力策略，例如阿斯利康的“5R”策略，以確保候選藥物在推進后期臨床開發(fā)之前按預(yù)期發(fā)揮作用（Nat.Rev.Drug Discov.17,167-181; 2018）。

       直到最近，晚期階段的候選藥物逐漸增加。 然而，2015 - 2017年的下滑（圖1b）可能表明，在早期發(fā)展階段對候選藥物進展采取更有針對性和戰(zhàn)略性的方法正在通過整個管線發(fā)揮作用，我們現(xiàn)在將看到希望 - 后期開發(fā)成功率可能會進一步上升。

       選擇哪個治療領(lǐng)域也會影響成功率。 心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病是2010-2017期間成功概率的領(lǐng)域之一（圖2），這也可能導(dǎo)致了幾家公司不再優(yōu)先開發(fā)（deprioritization）管線中這些資產(chǎn)。

       圖2. 2010至2017年，Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期臨床項目的上市可能性，按治療領(lǐng)域統(tǒng)計。出處CMR R&D Performance Metrics，應(yīng)用PDM（progression decision methodology，進展決策方法），不同階段之間的成功率（Ⅰ期到Ⅱ期，Ⅱ期到Ⅲ期，Ⅲ期到申請，申請到上市），僅包括新活性物質(zhì)的項目。 有關(guān)詳細信息，請參閱補充信息。

       可能影響開發(fā)成功率的另一個治療領(lǐng)域考慮因素是公司管線中孤兒適應(yīng)癥或罕見疾病的藥物數(shù)量的增長，腫瘤學(xué)領(lǐng)域日益碎片化的趨勢對此也有很大貢獻。來自CMR 2018 Global Clinical Performance Metrics Program的數(shù)據(jù)顯示，罕見疾病研究現(xiàn)在占所有II期和III期臨床試驗總和的近四分之一。 在過去十年中，此類分子的晚期階段成功率的改善落后于非罕見疾病，但差距正在縮?。▓D1c）。 患者倡導(dǎo)團體共同努力提高對疾病認識并開發(fā)患者登記，以及引入額外的監(jiān)管支持機制，可能是這種改善背后的因素。

       自1983年美國引入第一個孤兒藥認定計劃以來，獲得批準(zhǔn)用于罕見疾病的新藥數(shù)量迅速增長；2018年，F(xiàn)DA創(chuàng)紀(jì)錄的批準(zhǔn)了34個（58%）有擁有孤兒藥認定的新藥。值得注意的是，這34項獲批項目中有27項來自較小的公司。 臨床計劃規(guī)?？s小，與罕見病療法相關(guān)的更專業(yè)化的商業(yè)化方法，吸引了大量新生物制藥公司的投資，這些公司可能能夠與該領(lǐng)域的大公司進行更有效地競爭。

       圖3. FDA新藥批準(zhǔn)，主要生物制藥公司占比。數(shù)據(jù)包括根據(jù)2017年醫(yī)藥收入排名的前20家公司。 資料來源：FDA和Cortellis競爭情報

       的確，近年來由大型制藥公司發(fā)起的通過美國監(jiān)管程序獲批的新藥數(shù)量總體下降（圖3）。更詳細地了解這些新藥的發(fā)起者可以更深入地了解我們是否真正看到小公司在新藥開發(fā)中發(fā)揮著帶頭作用，或者他們是否參與大型制藥合作伙伴關(guān)系，以便讓他們承擔(dān)更大的責(zé)任。觀察新藥玩家們的這種變化對未來新藥開發(fā)成功率的影響也非常有趣。

       本文來自科睿唯安團隊在Nature系列上發(fā)表的題為《Trends in clinical success rates and therapeutic focus》

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