提起江蘇康寧杰瑞，大家首先想到的可能是已進入III期臨床的單域抗體PD-L1抑制劑（國內(nèi)首個拿到臨床批件的PD-L1項目，代號KN035），這是一款與生物標志物（Biomarker）聯(lián)合開發(fā)的皮下注射的免疫腫瘤藥物。

       但如果從江蘇康寧杰瑞官網(wǎng)公開的產(chǎn)品管線來看，8個在研項目中除了PD-L1和另一款處在臨床II期的抗體融合蛋白外，剩下的6個項目全是雙特異性抗體（Bispecific）。

       這6個雙特異性抗體項目中，有2個已經(jīng)進入II期臨床，剩下的4個正處在臨床前研究階段。從下一代產(chǎn)品的布局角度，用“All in 雙特異性抗體”來描述這家企業(yè)的戰(zhàn)略或許更為形象。

江蘇康寧杰瑞在研產(chǎn)品管線

       有人說，“種一棵樹的時間是十年前，其次是現(xiàn)在”，做藥亦是如此?？祵幗苋鹗呛螘r開始布局雙特異性抗體呢？醫(yī)藥魔方“雙特異性抗體專題報道”第二站來到了康寧杰瑞，并對其創(chuàng)始人兼CEO徐霆博士進行了訪談，希望這家公司的成長歷程可以給大家?guī)硪恍﹩⑹尽?/p>

       歷經(jīng)7年，從平臺到產(chǎn)品的“進化”

       康寧杰瑞由徐霆博士于2009年4月回國創(chuàng)建。在回國之前，徐霆先后在Archemix Merck Serono和Biogen Idec公司的研發(fā)部門任職。

       徐霆告訴記者，康寧杰瑞在雙特異性抗體領(lǐng)域的探索可以追溯到2010年。上世紀90年代，基因泰克開發(fā)了一款叫做Knobs-into-Holes的平臺，該技術(shù)是抗體重鏈有效異源二聚化的基礎(chǔ)。不過這個平臺性技術(shù)并沒有解決大規(guī)模制造、過程控制和質(zhì)量控制等方面的困難。

       以“大規(guī)模制造”為例。這意味著，實驗室規(guī)模產(chǎn)生的候選物在實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)時困難重重。徐霆回憶道，“我們當時主要是通過結(jié)構(gòu)解析，并對抗體的Fc區(qū)進行改造，增加異二聚體形成并防止同二聚體的產(chǎn)生。”

       在高分辨率結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，康寧杰瑞打造了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Fc異二聚體平臺技術(shù)（CRIB）和混合抗體平臺（CRAM）。前者可以開發(fā)出包含多重不同抗體的功能的單個抗體分子，后者則是利用單個細胞株表達多個不同的抗體分子。

       “做新藥不能過分著急，既需要尊重科學(xué)，也要尊重事物發(fā)展的客觀規(guī)律。”徐霆坦言，“我們花了六七年時間，通過反復(fù)研究測試，解決雙抗成藥性、生產(chǎn)、質(zhì)控等方面的問題”。

       “倘若前期沒有將一些潛在風(fēng)險控制好，不說遠期對臨床試驗的影響，就是對下一步的抗體純化都會帶來比較大的問題。”徐霆在訪談中對質(zhì)控表現(xiàn)得尤為慎重，“我們目前已經(jīng)在1000L的生物反應(yīng)器中穩(wěn)定生產(chǎn)了很多批次，大規(guī)模生產(chǎn)已經(jīng)基本沒問題了。”

       預(yù)計3年，將有“雙抗”品種獲批上市

       基于CRIB平臺，康寧杰瑞首先試水了能識別HER2上兩個不同表位的雙特異性抗體項目（代號：KN026）。“KN026分子的大小和形狀與天然IgG抗體相同。KN026采用常規(guī)抗體生產(chǎn)工藝，產(chǎn)品得率和質(zhì)量都已經(jīng)達到全球領(lǐng)先水平。”徐霆解釋道。

       2018年，KN026的臨床試驗申請先后獲得中美監(jiān)管機構(gòu)的批準，也是國內(nèi)首個獲得“中美雙報”批件的雙特異性抗體項目，如今該項目已進入II期臨床試驗階段。

       當記者問到KN026的臨床開發(fā)策略時，徐霆表示將主要從3個點切入：首先是基于用藥標準，與羅氏的Herceptin一線治療晚期乳腺癌進行“頭對頭”比較；其次是針對低表達和對Herceptin產(chǎn)生耐藥抗性的腫瘤患者進行臨床試驗；第三是從生物標志物角度來進行開發(fā)。他堅信，KN026的開發(fā)成功將會為HER2驅(qū)動/表達的腫瘤患者提供新的治療選擇。

       有趣的是，盡管KN026是該公司首個申報及獲批臨床的項目，但徐霆決定在將資源向另一個針對PD-L1/CTLA-4雙靶點的項目（代號：KN046）傾斜。臨床試驗順利的話，該公司計劃于2020年下半年或2021年上半年向監(jiān)管機構(gòu)遞交KN046的新藥上市申請。這意味著，KN046可能會早于KN026獲批上市。

       “PD-L1、CTLA-4這兩個靶點的生物學(xué)機制都比較明確，我們從2013年就考慮將它倆作為突破口，”徐霆解釋道，“在后續(xù)的開發(fā)過程中，也證明了這個想法是對的。KN046現(xiàn)在在澳大利亞和中國進行臨床研究，美國馬上開啟臨床，總體看起來，安全性比預(yù)期的好，初步療效也不錯。”

       他繼續(xù)介紹，KN046是一種源自駱駝科的單域抗體Fc融合蛋白，穩(wěn)定性好且活性高，同時還表現(xiàn)出免疫原性低、**小的特點。公司計劃在即將召開的ASCO2019年會上匯報KN046的I期臨床試驗結(jié)果（摘要編號#2554）。

       5月20日，康寧杰瑞在中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心啟動了KN046在晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌受試者中的有效性、安全性和耐受性II期臨床研究。

       除了雙特異性抗體的單藥試驗，這家企業(yè)也正在布局與其他產(chǎn)品的組合療法。1月25日，該公司與東陽光達成合作，將KN046與甲苯磺酸寧格替尼進行組合，用于治療肝細胞癌。隨后，該公司又宣布KN046與東曜藥業(yè)的TAB008 (貝伐珠單抗類似物)項目進行組合療法。

       同時，該公司已經(jīng)為未來的“大產(chǎn)能”準備了充分的基建。位于蘇州工業(yè)園區(qū)高貿(mào)區(qū)內(nèi)占地75畝、建筑總面積達68000平方米、一期工程54000平方米的大分子藥物研發(fā)與生產(chǎn)基地落成在即。徐霆說，項目建成投產(chǎn)后，雙特異性抗體等大分子藥物將達到百萬支產(chǎn)能，產(chǎn)值過百億。

       創(chuàng)業(yè)10年，主要靠“自身造血”運營

       除了在雙特異性抗體領(lǐng)域大規(guī)模布局，鮮少進行大規(guī)模融資是筆者對康寧杰瑞的另一個關(guān)注點。你可能很難想象，這家創(chuàng)立近10年的新藥開發(fā)企業(yè)，員工從1名擴展到近400名，卻僅進行了一輪大規(guī)模融資。2018年年底，專注腫瘤大分子藥物的江蘇康寧杰瑞從蘇州康寧杰瑞剝離重組，由尚城資本、PAG、國風(fēng)投等投資機構(gòu)領(lǐng)投，注資超過1億美元。

       “一方面，相比進入臨床試驗，臨床前研究的花費要少很多；另一方面，我們有自身造血的生存模式。”徐霆口中的自身造血，指的是通過轉(zhuǎn)讓多個早期項目，獲得現(xiàn)金流，支持核心產(chǎn)品的開發(fā)。

       公開信息顯示，康寧杰瑞擁有多個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的蛋白質(zhì)和抗體工程化技術(shù)平臺，基于這些平臺，該公司完成了50多個藥物的早期研究開發(fā)。甚至有行業(yè)人士透露，國內(nèi)有超過1/3的生物類似藥早期項目出自康寧杰瑞。

       但做生物類似藥并不是徐霆的初心。徐霆告訴記者，他在創(chuàng)業(yè)伊始，就開始關(guān)注雙特異性抗體項目。但回國之初，融資環(huán)境并不景氣，甚至大部分國內(nèi)投資者表示尚未聽說過雙特異性抗體。于是為了企業(yè)生存與發(fā)展，徐霆只能另辟蹊徑。

       為了實現(xiàn)“雙抗夢”，徐霆舍棄了部分計劃“一戰(zhàn)到底”的項目，轉(zhuǎn)讓給正大天晴的重組人凝血VIII因子項目便是其中之一。

       “當時確實挺不舍的，但作為創(chuàng)業(yè)者，你得站在管理企業(yè)的高度，首先是讓公司活下去。”徐霆的心情似乎有些復(fù)雜，“不過看到合作伙伴已將項目推到了III期臨床，便欣慰了許多，這也是對我們研發(fā)能力的一種認可。”

       他還談到，做企業(yè)總是萬事開頭難。不過一旦開發(fā)出首個項目，利用已有的平臺，再進行其他項目開發(fā)就相對“輕車熟路”。比較艱難的是，要找到生物學(xué)機制明確的好項目沒那么容易。

       “做藥，要時刻警惕，風(fēng)險一路伴隨。”盡管已進入了雙特異性抗體開發(fā)領(lǐng)域的第一梯隊，眼瞧著投資者對這個領(lǐng)域的熱情追逐，徐霆反而顯得很謹慎和小心翼翼。

       他向記者透露，目前尚未有任何動物模型能夠準確預(yù)判雙特異性抗體的臨床效果；還提醒筆者，要理性看待雙特異性抗體熱潮；甚至反復(fù)強調(diào)，“雙抗”不是簡單地將兩種抗體組合在一起，不能為了做“雙抗”而去做“雙抗”，一定要做只有“雙抗”才能做的事情。

       結(jié)語

       回國十年，創(chuàng)業(yè)十載。徐霆感嘆，無論是行業(yè)政策，還是融資環(huán)境，都可謂今非昔比。面對當前業(yè)內(nèi)普遍關(guān)心的“4+7”集采政策，他認為這對整個行業(yè)短期是陣痛，但長期來看是對藥企加大創(chuàng)新力度的激勵。

       康寧杰瑞用十年的光陰，走過了創(chuàng)業(yè)最艱難的時刻，如今其PD-L1項目已經(jīng)在III期臨床，收獲期漸近。而雙特異性抗體，則是徐霆與團隊正在攻取的另一座“城池”。

       國內(nèi)企業(yè)雙抗項目布局

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