藥物晶型專利，作為藥品專利屬性的重要模塊，越來越受到科研工作的重視！從早年的“易寫&易授權”，到今天的“難寫&難授權&易受攻擊”，在藥物開發(fā)的過程中，想要穩(wěn)固自己的勝利果實，晶型專利的撰寫，即重要又頗為傷腦筋！筆者根據(jù)自身的工作體會，總結了一些國內(nèi)外知名的藥物晶型專利經(jīng)典案例，與大家分享。本案例，即正大天晴與天津藥物研究院關于抗乙肝病毒 藥物阿德福韋酯的專利無效案，希望可以給大家?guī)韱⑹荆?/p>

       1. 藥物晶型及其專利的重要性

       對于藥物而言，在早期開發(fā)，當先導化合物優(yōu)化為候選藥物準備進入開發(fā)階段時，候選藥物能否成藥至關重要，晶型就是影響藥物成藥性的重要因素之一。藥物因晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔點、化學物理穩(wěn)定性等，進而影響藥物的安全性、有效性。所以，在技術層面，“好”的藥物晶型往往能夠提高藥物的生物活性、API的熱力學穩(wěn)定性、制劑的穩(wěn)定性，且利于制劑成型。

       而在專利層面，藥物晶型專利的重要性在于：對于原研藥企，通過申請藥物晶型專利能夠獲得技術保護，在延長基礎專利保護期的同時可形成對仿制藥企業(yè)的專利壁壘；對于仿制藥企，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護，能夠繞開原研藥廠的專利屏障，在與原研藥企的競爭中另辟蹊徑，在市場中博得一席之地。

       2. 本案圍繞品種~“阿德福韋酯”簡介

       阿德福韋酯，一種核苷類似物逆轉錄酶抑制劑（NRTI），用于12歲及以上慢性乙肝患者的治療，由吉利德公司研發(fā)，2002年9月獲美國FDA批準上市，2003年3月獲歐洲EMA批準，2004年10月獲日本PMDA批準，其最早由吉利德公司在美國上市銷售，商品名為Hepsera?。

       從年銷售額方面來看，該品種全球銷售峰值出現(xiàn)在2010年，雖然沒能達到令業(yè)界持續(xù)關注的超級重磅級別水平，但對于我國這樣一個乙肝大國來說，在早年絕對是炙手可熱的品種。

       專利保護方面，化合物專利并未在我國獲得保護，但在我國對其4種晶型進行專利申請，包括Ⅰ型（無水結晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶劑化型）、Ⅳ型（富馬酸鹽或其他有機無機鹽復合物）。

       （年報數(shù)據(jù)統(tǒng)計）

       3. 專利無效案~企業(yè)雙方基本信息

       無效請求人：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司（以下稱：正大天晴）

       權屬專利“匹伏阿德福韋的晶體”（申請日：2002.7.8；授權日：2005.7.20）

       專利：CN02137905.X

       商品名：名正（上市時間：2006.5）

       （專利：CN02137905.X）

       專利權人：天津藥物研究院

       權屬專利“阿德福韋酯結晶形態(tài)及其制備方法”（申請日：2002.11.19；授權日：2007.3.7）

       專利：CN02148744.8

       商品名：代?。ㄉ鲜袝r間：2005.4，早于名正）

       （專利：CN02148744.8）

       4. 精彩的案件過程

       2008年8月27日，正大天晴以專利權人專利不符合專利法第22條第2款（新穎性）、專利法第26條第4款（說明書公開）、專利法實施細則第13條第1款的規(guī)定，向?qū)＠麖蛯徫瘑T會請求宣告該專利無效。

       請求人（正大天晴）認為“專利權人專利”要求保護的晶體與在先公開的“請求人專利”要求保護的晶體相同，該申請不具新穎性；同時，“專利權人專利”的權利要求并未得到說明書的支持，請求宣告“專利權人專利”無效。并提交證據(jù)1~12。

       請求人認為，“專利權人專利”與“請求人專利”要求保護的晶體化學成分相同，其X-射線衍射（XRD）、差示掃描量熱（DSC）和紅外吸收光譜（IR）表征參數(shù)與“請求人專利”沒有實質(zhì)性差異，“專利權人專利”構成抵觸申請。

       （請求人權屬專利權利要求1）

       專利權人（天津藥物研究院）認為在XRD圖譜中，同一晶體應是至少強度位列前8或前10的衍射峰具有誤差范圍內(nèi)的相同的峰位置和強度，且按照峰強度排列的峰位置順序亦應匹配；DSC和IR作為晶型表征的輔助手段，容易受測試條件及尋峰條件差異的影響，“專利權人專利”所示DSC、IR峰均超出了本領域公知的誤差范圍，兩晶體不同。并提交反證1-7。

       （專利權人權屬專利權利要求1/2；后刪除了權利要求2）

       專利復審委員會合議組結合雙方提供的證據(jù)審理得出：①盡管“請求人專利”沒有公開XRD衍射峰的強度值，但本領域技術人員從公開信息可以直觀地判斷各XRD峰位置及相對強度，在本研究領域做定性分析時，衍射線位置匹配是第一位的，強度匹配是第二位，故無法單純依據(jù)“請求人專利”未公開峰強度就不質(zhì)疑兩種晶體相同的可能；②“請求人專利”在2θ小于5°處有一強峰，請求人通過對橫坐標的補充測量得出該峰的位置在3.60，這與權利人的3.68大體一致。然而，專利復審委員會指出，采用這種方式獲得衍射峰值沒有證據(jù)支持，而且根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，通過測量附圖而得出的尺寸參數(shù)不屬于該文件原始公開的一部分。據(jù)此，合議組無法認定“專利權人專利”與“請求人專利”要求保護的晶體相同。綜上：請求人關于“專利權人專利”與“請求人專利”要求保護的晶體相同、構成抵觸申請，認為該專利不具新穎性的主張不成立。

       請求人指出，權利要求1的IR參數(shù)包括852cm-1處的吸收峰，但說明書附圖8并未公開該峰；對于15個XRD衍射峰，說明書中并未記載該圖譜，說明書公開不充分，權利要求1不能得到說明書的支持。

       合議組指出，XRD、IR等圖譜在晶體表征時通常以強度較大的若干峰作為圖譜代表，不須用文字詳盡。而且，特征峰的選擇也只能無限接近于圖譜，不可能完全、精確地重現(xiàn)圖譜每一細微之處。此外，從說明書及權利要求書的整體內(nèi)容看，本專利僅涉及一種新結晶形態(tài)的阿德福韋酯，以XRD峰位置及強度表征晶體，并不影響權利要求保護的晶體的一致性。

       請求人認為權利要求3中“起始原料為無水阿德福韋酯”、“真空蒸干溫度為20～60℃”這兩點并未在說明書中記載體現(xiàn)。鑒于結晶條件的細微變化可能導致晶型的不同，故必須公開至少一種記載具體操作條件的實施例，這也是晶體的制備判定標準。

       合議組認為，“專利權人專利”實施例用到的真空蒸干溫度分為別35～40℃、30～60℃、20～60℃，均在權利要求3聲稱的20～60℃之間；且實施例均以形態(tài)1的阿德福韋酯（不含水及結晶溶劑）為原料進行制備。換句話說，本專利說明書公開了權利要求3以“無水阿德福韋酯”為原料且在真空蒸干溫度為20～60℃的條件下制備本專利結晶的方法。

       請求人認為，“專利權人專利”權利要求5、7保護的是“一種藥物組合物，該組合物含有藥理學上有效量的權利要求1所述阿德福韋酯結晶”、“微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂”，說明書中并未公開如上權利要求所述幾種物質(zhì)任意劑量形成的組合物，公開不充分。

       合議組認為，除實驗數(shù)據(jù)足以證明晶體的用途或效果外，本領域技術人員也足以作出判斷。本案中，藥學領域技術人員在藥學活性成分公開的基礎上，一般都具有篩選各種常規(guī)輔料以制備藥物組合物的能力，除非有證據(jù)表明某種輔料或某種劑量不能有效形成藥物組合物，需本領域技術人員做創(chuàng)造性勞動方能獲得。顯然本案并不存在如此情況，故判定該說明書公開充分。

       2009年1月13日，專利復審委員會對該專利無效案進行了口頭審理，并于2009年8月21日作出“第13804號無效宣告請求審查決定”，維持“專利權人專利”有效的決定。決定作出后，雙方很快達成和解。

       （公開/隱含推定數(shù)據(jù)對比）

       5. 通過該案件所學習到的知識點

       新穎性方面

       1. 選擇公知技術分析本藥物晶型專利權利特征，確定與該專利權利要求最為接近的在先公知技術，判斷比對條件是否相同。若本申請與公知技術測定條件相同、測定結果在允許誤差范圍外，則作進一步判斷；否則，本申請無實質(zhì)新穎性。

       2. 選擇比對方法鑒于XRD波譜與晶體具有指紋性，X-射線衍射法在參數(shù)表征方面具有專屬性。因此，在選擇比對方法時，應以XRD為主，IR、DSC、NMR可作為輔助表征手段。

       3. 選擇比對參數(shù)在參數(shù)表征時，無需窮盡所有峰的位置及峰強度，僅需將主要特征峰表征清楚，以峰位置為第一位、峰強度為第二位，保證在晶體參數(shù)的表征下，權利要求與說明書所述晶體為同一物。此外，應參照公知技術所述XRD波譜，強化小角度峰的差異性。

       說明書公開方面

       1．晶體的確認依靠XRD、IR、DSC等手段確定所要保護的晶體結構或參數(shù)。

       2．晶體的制備以權利要求為指導，包含不少于1例實施例，且所用制備條件應與制備方法權利要求統(tǒng)一。

       3．晶體的效果應以本領域技術人員能夠預見為準，出現(xiàn)特殊例外情況，應闡述清楚，避免別人以權利要求未得到說明書支持為由提出無效宣告請求。

       參考：

       1.《創(chuàng)新藥物研發(fā)科技投入與激勵法律制度研究》

       2.《藥物晶型專利保護》

       3.《藥物知識產(chǎn)權保護之第二道防線~晶型》

       4.《中華人民共和國藥典》

       5.《高等結構分析》

       6.《X射線衍射分析原理與應用》

       7.《醫(yī)藥及生物領域發(fā)明專利申請文件的撰寫與審查》

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