一則"溢價(jià)169%！安進(jìn)1.67億美元收購(gòu)Nuevolution"消息在醫(yī)藥圈傳開，估值僅11億人民幣的醫(yī)藥小公司，為何引起大家的關(guān)注？是其高溢價(jià)，技術(shù)方向，還是巨頭的點(diǎn)石成金？我們一探究竟。

       根據(jù)Nuevolution董事會(huì)公告，安進(jìn)公司22日向Nuevolution股東發(fā)起以每股32.50瑞典克朗的公開要約收購(gòu)， 公司總價(jià)值約為16.1億瑞典克朗，相當(dāng)于約1.67億美元。與2019年5月21日（公告要約公布前的最后一個(gè)交易日）收盤價(jià)12.10瑞典克朗相比，溢價(jià)169%；與截至2019年5月21日（公告發(fā)布前的最后一個(gè)交易日）52周期間的交易價(jià)格19.28瑞典克朗相比，溢價(jià)69.2％；與截至2019年5月21日（公告要約公布前的最后一個(gè)交易日）的連續(xù)30個(gè)歷日內(nèi)加權(quán)平均價(jià)格12.20瑞典克朗相比，溢價(jià)166％。本次要約預(yù)計(jì)在2019年6月13日左右開始。交易也要獲得一定的監(jiān)管許可。

       Nuevolution董事會(huì)主席StigLøkkePedersen聲明，"我們進(jìn)行了全面的分析，以確保我們的行為符合公司和股東的利益?？紤]到重大溢價(jià)和接受要約的承諾，我們認(rèn)為該要約是公平的，一致決定推薦每股32.50瑞典克朗的報(bào)價(jià)。"

       Nuevolution在2001年成立，并于斯德哥爾摩納斯達(dá)克（NUE.ST）上市，目前擁有40名專職和經(jīng)驗(yàn)豐富的全職員工，是一家利用小分子合成和進(jìn)化篩選原理，開發(fā)治療癌癥和炎癥性疾病的突破性藥物公司。其致力于開發(fā)有效，更安全，廉價(jià)的藥物，用于治療嚴(yán)重的慢性炎性疾病，如多發(fā)性硬化癥（MS），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），牛皮癬（PsO），非酒精性脂肪肝（NASH）和IBD；期望開發(fā)的藥物，在腫瘤細(xì)胞"沉默"時(shí)，能有效地重新激活癌癥患者自身的免疫系統(tǒng)，選擇性地和安全地消除腫瘤細(xì)胞（個(gè)體患者）依賴于生存和生長(zhǎng)的生物通路，實(shí)現(xiàn)腫瘤的個(gè)性化治療。Nuevolution擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)Chemetics®，其能夠有效發(fā)現(xiàn)新的小分子候選藥物，可提供篩選數(shù)十億分子，并在鑒定候選藥物的過程中對(duì)候選物藥效進(jìn)行有效優(yōu)化。 Chemetics®已成功應(yīng)用于眾多藥物發(fā)現(xiàn)和對(duì)合作伙伴開展技術(shù)許可。多年來(lái)，Nuevolution已與安進(jìn)、Almirall、諾華，強(qiáng)生，勃林格殷格翰，GSK，默沙東，Lexicon Pharmaceuticals以及世界一流的腫瘤研究機(jī)構(gòu)在內(nèi)的合作伙伴達(dá)成了15項(xiàng)協(xié)議。

       目前，Nuevolution正在繼續(xù)推進(jìn)與Almirall，Amgen和Janssen等公司的項(xiàng)目合作，每個(gè)項(xiàng)目至少將收到1000萬(wàn)美元的初始許可費(fèi)。早在2018年7月和2018年11月，安進(jìn)就有2個(gè)項(xiàng)目與其合作。預(yù)計(jì)2019年Almirall會(huì)推進(jìn)RORγt抑制劑進(jìn)入臨床（皮膚科和銀屑病關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥）。

       表1 Nuevolution合作管線

       Source: Nuevolution, Edison Investment Research

       Nuevolution利用其藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)Chemetics®研發(fā)針對(duì)特定靶點(diǎn)的內(nèi)部產(chǎn)品線候選藥物，包括RORγt、BET和IL-17A，目前均處于臨床前階段。公司自行開發(fā)的品種進(jìn)展順利，兩個(gè)主要項(xiàng)目（RORγt和BET-BD1抑制劑）臨床準(zhǔn)備就緒。 在BET-BD1計(jì)劃中，NUE20798作為主要候選物，其生物利用度及其作用機(jī)制的數(shù)據(jù)更加positive（動(dòng)物模型數(shù)據(jù)證明它具有抗纖維化作用，并且可能與免疫療法具有協(xié)同作用）。 在Nuevolution的Chemetics®技術(shù)的推動(dòng)下，公司擁有許多后期臨床前化合物，以及10多個(gè)早期化合物（從篩選到優(yōu)化）。 表2列出了Nuevolution的管線，該管線將在未來(lái)12-18個(gè)月內(nèi)更豐富。

       表2 Nuevolution自研管線

       BET-BD1

       Nuevolution最領(lǐng)先的項(xiàng)目是BET-BD1抑制劑。Bromodomains作為免疫系統(tǒng)中多基因的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，有望成為免疫學(xué)和腫瘤學(xué)的新靶點(diǎn)，目前尚未有此類靶點(diǎn)藥物獲批。FY18的結(jié)果顯示Nuevolution的BET-BD1項(xiàng)目取得了關(guān)鍵里程碑，并選擇NUE20798作為主要化合物（NUE23530作為備用化合物）。在NUE20798進(jìn)入臨床前開發(fā)最后階段（安全性研究）的工藝放大過程中，偶然地制備了一種新制劑，能夠顯著的改善口服利用度，80%的化合物口服后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)（之前僅有20%）。

       通過多種臨床前模型，Nuevolution已經(jīng)證明其BET-BD1抑制劑可用于治療自身免疫疾病，如特應(yīng)性皮炎（濕疹）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其抑制劑可以調(diào)控導(dǎo)致一系列纖維化疾病的基因（和生物標(biāo)志物）的轉(zhuǎn)錄，例如硬皮病，特發(fā)性肺纖維化（IPF）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。最近，Nuevolution已在小鼠實(shí)驗(yàn)證明，其候選分子NUE20798與PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥可具有協(xié)同效應(yīng)，拓寬了其癌癥治療領(lǐng)域（特別是纖維化腫瘤）。

       根據(jù)Edison研究整理，國(guó)際上已有多個(gè)BET抑制劑正在開發(fā)，主要針對(duì)腫瘤。然而，這些臨床候選物通常沒有選擇性，對(duì)大多數(shù)BET蛋白都有靶向性。圖表3中列出部分進(jìn)展靠前的BET抑制劑，發(fā)現(xiàn)這些候選物中沒有一個(gè)是針對(duì)炎癥，推測(cè)是因?yàn)?*原因。

       表3 BET抑制劑國(guó)際研發(fā)進(jìn)展

       Source: Nuevolution, Edison Investment Research

       圖 RORγt作用機(jī)理圖

       RORγt反向激動(dòng)劑

       Nuevolution繼續(xù)推進(jìn)其強(qiáng)直性脊柱炎和炎癥性腸病的RORγt項(xiàng)目（Almirall之外）。 RORγt是免疫系統(tǒng)激活重要的主調(diào)控開關(guān)，可能是治療自身免疫疾?。ㄍㄟ^免疫抑制）和癌癥免疫治療（通過免疫激活）的潛在新靶點(diǎn)。 RORγt在成熟T細(xì)胞的產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用，特別是產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子的17型效應(yīng)物，像IL-17A（IL-17A能夠?qū)㈥P(guān)鍵免疫組分募集到炎癥部位）。

       在Q418中，Nuevolution測(cè)試了幾種備選化合物（包括IL23誘導(dǎo)的耳炎模型），發(fā)現(xiàn)它們中有一些具有優(yōu)于當(dāng)前先導(dǎo)候選物的特性。結(jié)合這些數(shù)據(jù)和與Almirall的合同約定，Nuevolution選擇一種替代化合物，作為的RORγt抑制劑用于強(qiáng)直性脊柱炎藥物開發(fā)。強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種慢性炎性關(guān)節(jié)炎，主要影響脊柱和骶髂關(guān)節(jié)。隨著時(shí)間推移，脊柱的慢性炎癥（脊椎炎）可導(dǎo)致椎骨（強(qiáng)直性脊柱）的完全融合和脊柱的活動(dòng)性喪失。

       諾華公司的Cosentyx（secukinumab）是第一個(gè)也是迄今為止唯一被批準(zhǔn)用于AS的IL-17抑制劑（RORγt）。該藥于2016年1月獲得FDA批準(zhǔn)，也用于治療牛皮癬和銀屑病關(guān)節(jié)炎。根據(jù)諾華公司公告，2017年，該藥銷售額為28億美元。如果RORγt抑制劑要在臨床和商業(yè)上取得成功，可能需要證明與Cosentyx相當(dāng)?shù)墓πШ桶踩浴Ｈ绻撘种苿┚哂信cIL-17抗體相當(dāng)?shù)墓πШ桶踩?，市?chǎng)將更容易接受價(jià)格具有競(jìng)爭(zhēng)力的口服RORγt抑制劑。

       進(jìn)展最快的RORγt反向激動(dòng)劑是AGN-242428，由Allergan開展二期臨床（通過以6.39億美元現(xiàn)金收購(gòu)Vitae Pharmaceuticals）。因?yàn)榘踩詥栴}，二期臨床宣告失敗。RORγt反向激動(dòng)劑開發(fā)仍然是一個(gè)頗具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域，AZ的AZD0284的一期臨床暫停（由于臨床前研究結(jié)果）和GSK終止GSK-2981278繼續(xù)開發(fā)。然而，正如AbbVie發(fā)起了一項(xiàng)RORγt抑制劑研究，對(duì)于能夠安全地針對(duì)RORγt仍然存在大量機(jī)會(huì)，制藥巨頭仍保持興趣。其先導(dǎo)化合物ABBV-157與Inventiva合作，并已進(jìn)入中度至重度銀屑病的I期試驗(yàn)。

       IL-17A：口服制劑具有重要機(jī)會(huì)

       Nuevolution正在開發(fā)一種IL-17A小分子抑制劑，用于治療一系列炎癥性疾病。 該項(xiàng)目處于早期優(yōu)化階段，正在化合物篩選。直接靶向IL-17A是一種經(jīng)過驗(yàn)證的治療中重度PsO，PsA和AS的可行性方案，諾華的Cosentyx和Eli Lily的Taltz就是針對(duì)上述適應(yīng)癥開發(fā)的抗IL-17A單克隆抗體，其他幾種抗其他促炎細(xì)胞因子（IL-23和TNFα）的抗體也被批準(zhǔn)治療。 盡管成本高昂，但是注射用生物制劑已經(jīng)徹底改變了這些慢性炎癥的治療方法，并取得了不錯(cuò)的銷售（例如，2018財(cái)年：Cosentyx為28億美元）。

       與生物制劑相比，小分子通常具有四個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)：直接靶向胞內(nèi)作用部位的能力（達(dá)到新靶點(diǎn)的潛力），更低的生產(chǎn)成本（更低的定價(jià)），口服或局部給藥（改善依存性與注射劑量）和更短的半衰期（重要，如果副作用需要控制）。同時(shí)，也要求新的小分子候選藥物兼具強(qiáng)功效和低**。由于靶向大的扁平蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，用小分子直接靶向IL-17A蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)相互作用（PPI）并非易事。Nuevolution的Chemetics®能從40萬(wàn)億個(gè)化合物中確定三個(gè)可以進(jìn)行優(yōu)化的系列。不同的候選物與蛋白結(jié)合機(jī)制不同，增加了Nuevolution成功開發(fā)小分子藥物的機(jī)會(huì)。此外，當(dāng)在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，經(jīng)皮下給藥，證明了NUE與IL-17A抗體有相當(dāng)?shù)墓πА?/p>

       梳理小分子IL-17A抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局，在研的潛在競(jìng)爭(zhēng)較少（HitGen，C4X Discovery），而Nuevolution很有可能開發(fā)一流的臨床候選產(chǎn)品。

       關(guān)于DNA Encoded Library(DEL)核酸編碼化合庫(kù)篩選技術(shù)平臺(tái)

       DEL采用的是親和力篩選，這一篩選方法早在30年前就已經(jīng)被Phage Display所采用來(lái)篩選抗體蛋白。親和力篩選被廣泛用于大分子篩選。在編碼庫(kù)中的每一個(gè)小分子都有一個(gè)預(yù)設(shè)的DNA序列作為唯一編碼，將編碼的化合物庫(kù)和固載的靶點(diǎn)蛋白共孵育后，洗去沒有親和作用的分子，未能被洗去的有親和作用的分子可以通過加熱與蛋白分離，回到溶液中;溶液中的核酸文庫(kù)經(jīng)PCR擴(kuò)增、高通量測(cè)序和數(shù)據(jù)分析后，獲得了有親和力的小分子結(jié)構(gòu)，再通過傳統(tǒng)的有機(jī)化學(xué)方法合成出獨(dú)立于DNA分子的小分子化合物，最后通過生物化學(xué)和生物物理的方法來(lái)測(cè)試其活性。

       無(wú)疑巨頭的青睞，高效的篩選開發(fā)效率，DEL篩選技術(shù)平臺(tái)，還有高溢價(jià)等眾多綜合因素吸引了大家的關(guān)注，我們我們繼續(xù)關(guān)注其藥物開發(fā)進(jìn)展。

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