！國家藥監(jiān)局發(fā)文中藥發(fā)展機(jī)會來了

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作者：半夏來源：賽柏藍(lán)

2019-05-31

5月29日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《關(guān)于公開征求<真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮>意見的通知》。這是真實(shí)世界證據(jù)如何用于藥物研發(fā)，首次在官方文件中提出。

什么是真實(shí)世界研究？

“真實(shí)世界研究”這個名詞在近年來在醫(yī)藥領(lǐng)域的曝光率越來越高，究竟什么是真實(shí)世界研究？

簡單來說，真實(shí)世界研究（Real World Study, RWS）是起源于實(shí)用性的臨床試驗(yàn)，特點(diǎn)是在較大的樣本量基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿選擇治療措施，開展長期評價，并注重有意義的結(jié)局治療。真實(shí)世界研究是從傳統(tǒng)循證臨床科研以外的多個數(shù)據(jù)集中挖掘出信息，采取非隨機(jī)、開放性、不使用安慰劑的研究。RWS的形式包括觀察性隊(duì)列、登記和管理型數(shù)據(jù)庫。

有人認(rèn)為，真實(shí)世界缺少嚴(yán)格的方法學(xué)控制，研究結(jié)果存在較大偏倚，故完全忽略真實(shí)世界證據(jù)。實(shí)際上，這種理解是片面的，循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)不一定都來自于RCT（隨機(jī)對照試驗(yàn)）。

中國循證醫(yī)學(xué)中心華西醫(yī)院的康德英教授曾經(jīng)用一個形象的例子解釋RWS與傳統(tǒng)RCT的關(guān)系：RCT是在一個理想狀態(tài)下釣魚，比如一個魚塘或者一個網(wǎng)箱，這是一個高度控制的人工環(huán)境；而真實(shí)世界研究是在現(xiàn)實(shí)中釣魚，是真實(shí)的江河湖泊，這是自然環(huán)境。也就是說，真實(shí)世界研究是在臨床真實(shí)條件與現(xiàn)實(shí)環(huán)境下，比較和選擇不同醫(yī)療手段的過程；是在實(shí)際醫(yī)療環(huán)境中，對具體醫(yī)療干預(yù)和實(shí)際操作及其結(jié)果所開展的評估研究。

六種情形，可用真實(shí)世界證據(jù)

根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的征求意見稿，其中列舉了真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的6種情形。

1、罕見病治療藥物

罕見病治療藥物臨床試驗(yàn)除病例稀少、招募困難外，的挑戰(zhàn)是對照的選擇，因?yàn)楹币姴⊥ǔ]有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊(duì)列形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)就可以作為外部對照。

2、修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍

對于已經(jīng)上市的藥物的擴(kuò)大適應(yīng)癥，通常情況下采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT)支持?jǐn)U大適應(yīng)癥，但當(dāng)RCT不可行或生成的證據(jù)非時，實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）則是一個很好的選擇。在兒童用藥領(lǐng)域，國內(nèi)臨床實(shí)踐中常有超說明書用藥的情況，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物研發(fā)的一種策略。

利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥典型案例：

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab）于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。而真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。這三項(xiàng)研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

3、上市后藥物的再評價

這是此前業(yè)內(nèi)探討真實(shí)世界證據(jù)最常提及的應(yīng)用?；赗CT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗(yàn)對象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

4、中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)

針對在臨床上被廣泛長期使用卻未獲批準(zhǔn)上市的中藥醫(yī)院制劑，也可以探索應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持研發(fā)。

5、指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)

不僅包括情形四中的采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。更為普遍的還有，真實(shí)世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計(jì)的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)。

6、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群

通過對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據(jù)以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。這對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標(biāo)記物的識別甚為關(guān)鍵。利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過多種機(jī)器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

中藥發(fā)展機(jī)遇來了

眾所周知，中醫(yī)藥在臨床研究方面一直被業(yè)界所詬病，而且有不少中成藥被簡單地與輔助用藥概念聯(lián)系在一起。

很多中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)存在一些問題：指標(biāo)科學(xué)性不強(qiáng)，導(dǎo)致研究結(jié)果不能得到廣泛認(rèn)可；指標(biāo)缺乏實(shí)用性，導(dǎo)致研究結(jié)果不能反映患者、臨床醫(yī)生或政策制定者的需求；指標(biāo)差異大，導(dǎo)致相似研究結(jié)果不能橫向比較或合并分析。

國家衛(wèi)健委《關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》明確，藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價是促進(jìn)藥品回歸臨床價值的基礎(chǔ)性工作，是鞏固完善基本藥物制度的重要措施，是健全藥品供應(yīng)保障制度的具體要求。

如何合理地開展臨床試驗(yàn)并準(zhǔn)確地評價中醫(yī)藥干預(yù)措施預(yù)防和治療疾病的臨床效果和安全性，是一個當(dāng)前亟待解決的問題，也是中醫(yī)藥自身發(fā)展和走向國際所必須解決的問題。

隨著真實(shí)世界研究的開展，中藥的發(fā)展機(jī)遇來了。

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