《藥品評(píng)價(jià)》2019年第16卷第07期刊登了中國糖尿病前期臨床干預(yù)專家組制訂的《中國糖尿病前期臨床干預(yù)專家共識(shí)（征求意見稿）》，其中指出，****、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動(dòng)劑以及減肥藥奧利司他等藥物治療可降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，這一推薦意見與《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中的相關(guān)內(nèi)容相同。2018年1月發(fā)表的《多囊性卵巢綜合征中國診療指南》也對(duì)奧利司他予以了推薦。

       一、糖尿病前期與糖尿病

       糖尿病前期指由正常糖代謝向糖尿病轉(zhuǎn)化的過渡階段，此階段患者血糖值比血糖正常者高，但沒有達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)，即空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥6.1mmol/L，<7.0mmol/L；糖負(fù)荷后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)<7.8mmol/L和糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)，即FPG<7.0mmol/L；2hPG≥7.8mmol/L，<11.1mmol/L及兩者的混合狀態(tài)(IFG+IGT)，是糖尿病預(yù)防的重點(diǎn)對(duì)象(WHO 1999標(biāo)準(zhǔn))。《中國糖尿病前期臨床干預(yù)專家共識(shí)（征求意見稿）》援引2007～2008年全國調(diào)查數(shù)據(jù)稱，按照WHO 1999標(biāo)準(zhǔn)，我國約有1.48億糖尿病前期人群。

       雖然《中國糖尿病前期臨床干預(yù)專家共識(shí)（征求意見稿）》同時(shí)推薦了****、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、GLP-1受體激動(dòng)劑與奧利司他，但以吡格列酮為代表的噻唑烷二酮類藥物的應(yīng)用因?yàn)榘踩詥栴}而受到限制，****、α-葡萄糖苷酶抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑均為處方藥，其可及性不及OTC的奧利司他。

       美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）于2019年1月更新的《2型糖尿病防治指南》再次重申，充分且前后一致的證據(jù)證實(shí)，包括奧利司他在內(nèi)的肥胖管理能于延緩糖尿病前期進(jìn)展為2型糖尿病，且有助于治療2型糖尿病。

       ADA指南援引XENDOS試驗(yàn)與Hollander等人的研究分別支持奧利司他用于預(yù)防與治療2型糖尿病。其中XENDOS試驗(yàn)證實(shí)，連續(xù)治療4年后，奧利司他120 mg tid組與安慰劑組2型糖尿病的累積發(fā)病率分別為5.5%與8.3%。主要結(jié)果如表1與圖1所示。

       表1 基線處不同OGTT狀態(tài)的受試者治療4年后的2型糖尿病發(fā)病率

       圖1 XENDOS試驗(yàn)中各時(shí)間點(diǎn)未發(fā)生2型糖尿病的受試者人數(shù)

       在中國，由中國現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)奠基人之一的史軼蘩院士主持的一項(xiàng)隨機(jī)化雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，與安慰劑相比，奧利司他能顯著改善2型糖尿病與IGT患者的糖耐量水平，如表2所示。

       表2 史軼蘩試驗(yàn)的糖耐量結(jié)果

       除了ADA指南中援引的Hollander試驗(yàn)，另有多項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照的雙盲試驗(yàn)考察了奧利司他對(duì)超重/肥胖合并2型糖尿病患者的血糖控制效果的影響，如表3、4所示。

       表3 奧利司他對(duì)空腹血糖的影響

       表4奧利司他對(duì)HbA1c的影響

       二、多囊性卵巢綜合征

       多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量、生育及遠(yuǎn)期健康。《多囊性卵巢綜合征中國診療指南》推薦伴有代謝異常的PCOS患者可采用奧利司他降低體脂，從而改善其代謝情況。

       多項(xiàng)臨床試驗(yàn)考察并驗(yàn)證了奧利司他應(yīng)用于PCOS患者的安全性與有效性，其中，我國首都醫(yī)科大學(xué)研究人員發(fā)表于Archives of Gynecology and Obstetrics雜志的一項(xiàng)隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)在達(dá)英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)的基礎(chǔ)分別添加奧利司他（DO組）、****（DM組）與奧利司他+****（DOM組）以及單獨(dú)采用達(dá)英35治療（D組）均可顯著改善PCOS患者的血清睪酮、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）與游離雄激素指數(shù)（FAI）。除了D組以外其他各組的硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）與雄烯二酮水平均有顯著降低，僅有DOM組的游離睪酮（FT）水平可見顯著降低。DO組與DOM組的的體脂量與體脂率可見顯著降低。

       Graff SK等人發(fā)表于Int J Clin Pract. 雜志2016年第70卷第6期的一篇納入9項(xiàng)臨床試驗(yàn)（包括3項(xiàng)前瞻性的非隨機(jī)化試驗(yàn)與6項(xiàng)隨機(jī)化試驗(yàn)）結(jié)果證實(shí)，奧利司他與干甲雙胍對(duì)PCOS患者的BMI、HOMA、睪酮水平與胰島素有著相似的積極作用，其WMD依次為-0.65% (95% CI: -2.03~0.73)、-3.60% (95% CI: -16.99~9.78)、-2.08%(95% CI: -13.08 ~8.93)與-5.51% (95% CI: -22.27~11.26)。而Panda SR等人發(fā)表于J Obstet Gynaecol India.的一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)則認(rèn)為奧利司他對(duì)PCOS患者的有效性優(yōu)于****，可以作為優(yōu)選方案用于需要進(jìn)行體重控制的PCOS患者

       三、非酒精性脂肪肝

       中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組與中國醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪性肝病專家委員會(huì)聯(lián)合編寫的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推薦BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血壓病、T2DM、血脂紊亂等合并癥的成人可以考慮應(yīng)用奧利司他等藥物減肥。

       我國徐州醫(yī)科大學(xué)的研究人員發(fā)表于Biomed Rep.雜志2018年第9卷第1期的一篇納入了3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)與4項(xiàng)單組試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他能顯著改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的多種指標(biāo)，如表5所示。

       表5 奧利司他對(duì)NAFLD或NASH患有的有效性

       四、總結(jié)

       一直以來，全球肥胖率的上升，被普遍歸因于城市居民中肥胖人群的增多。但5月8日Nature雜志的一項(xiàng)研究卻推翻了這一觀點(diǎn)。該項(xiàng)名為Rising rural body-mass index is the main driver of the global obesity epidemic in adults且由英國帝國理工大學(xué)牽頭、超過1000名研究人員參與的研究分析了1985年至2017年間200個(gè)國家和地區(qū)1.12億成年人的身高和體重?cái)?shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從1985年至2017年，全球女性和男性的平均BMI分別增長(zhǎng)了2.0kg/m2和2.2 kg/m2，相當(dāng)于每個(gè)人體重增加了5至6千克。在這三十三年里，全球BMI的增長(zhǎng)有超過一半來自農(nóng)村地區(qū)。在一些中低收入國家，農(nóng)村地區(qū)貢獻(xiàn)了80%的增長(zhǎng)率。

       無獨(dú)有偶的是，一項(xiàng)由西安交通大學(xué)科研人員Zhou L牽頭，多國研究機(jī)構(gòu)共同參與的一項(xiàng)研究顯示（Am J Clin Nutr. 2019 May 21. pii: nqz067. doi: 10.1093/ajcn/nqz067. [Epub ahead of print]），日常鹽攝取量與BMI增長(zhǎng)值及肥胖/超重風(fēng)險(xiǎn)均成正比，結(jié)果如表6所示。

       表6 鹽攝取量與BMI、超重/肥胖風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

       在我國，多項(xiàng)調(diào)研結(jié)果顯示，農(nóng)村居民的日常鹽攝取量高于城市，這可能是導(dǎo)致我國農(nóng)村肥胖癥發(fā)病形勢(shì)日益嚴(yán)峻的原因之一。同時(shí)，農(nóng)村居民對(duì)肥胖癥的重視程度較低，肥胖癥干預(yù)措施較為匱乏，普及程度也不及城市。

       藥物干預(yù)是體重控制的重要手段之一，奧利司他是目前我國NMPA批準(zhǔn)的唯一的化學(xué)減肥藥，也是唯一的OTC減肥藥。大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)了該藥用于各種類型超重/肥胖者的安全性與有效性，其在血糖控制、血壓控制、血脂控制等諸多方面的有益效果也備受關(guān)注。雖然FDA近年來批準(zhǔn)了包括**/托吡酯復(fù)方、氯卡色林、利拉魯肽、安非他酮/納曲酮復(fù)方在內(nèi)的多種減肥藥，但上述減肥藥均為食欲抑制劑，而且市場(chǎng)表現(xiàn)大都不盡如人意。此外，根據(jù)CPM數(shù)據(jù)庫，僅有氯卡色林的國內(nèi)申報(bào)取得了有限的進(jìn)展，但大多數(shù)臨床許可均在2016頒發(fā)，目前僅有康緣華威（2018年9月）與瑞陽制藥（2019年3月）公示了氯卡色林的BE試驗(yàn)信息，且均未啟動(dòng)受試者招募。因此，在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，奧利司他將繼續(xù)在我國的減肥藥市場(chǎng)保持一枝獨(dú)秀的地位。