多發(fā)骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是第二常見(jiàn)的血液癌，源于單克隆免疫球蛋白過(guò)度增殖。多發(fā)于老年患者，平均診斷年齡為69歲，目前仍無(wú)法治愈，大多數(shù)患者終將復(fù)發(fā)，40年前當(dāng)化療和激素開(kāi)始運(yùn)用使得MM患者中位生存約為2-3年，近20年隨著干細(xì)胞移植技術(shù)提高和多個(gè)藥物的批準(zhǔn)，患者的中位生存提高到了4-5年。
圖1 MM治療藥物及療效進(jìn)展
高劑量化療隨后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）被認(rèn)為是新診斷MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但對(duì)約60%的患者不適用，這個(gè)比例在欠發(fā)達(dá)地區(qū)還會(huì)較高。對(duì)于較為前線的治療方案還是傾向于三藥聯(lián)合，對(duì)于可能無(wú)法耐受三種藥物治療方案的體弱患者，雙藥聯(lián)合是可接受的替代方案。單劑治療偶爾用于無(wú)法耐受類固醇的體弱患者，或用于三藥或雙藥方案控制良好的患者，目的是降低治療強(qiáng)度，以盡量減少副作用。
表1 多發(fā)骨髓瘤三聯(lián)用法主要方案
注：D 表示地塞米松高劑量，d表示地塞米松低劑量
免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑是治療基石
圖2 Nature 預(yù)測(cè)2022、2027多發(fā)骨髓瘤藥物市場(chǎng)份額
免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）中沙利度胺和安全性更好的來(lái)那度胺(Revlimid)、泊馬度胺(Pomalyst)先后上市；蛋白酶體抑制劑（PI）通過(guò)阻止細(xì)胞中的酶復(fù)合物(蛋白酶體)分解控制細(xì)胞分裂的重要蛋白質(zhì)而起作用，陸續(xù)上市了硼替佐米 (Velcade)和卡非佐米 (Kyprolis)。目前IMiD市場(chǎng)份額還是大于PI，在真實(shí)世界的研究中發(fā)現(xiàn)，IMID和PI為基礎(chǔ)的聯(lián)合分別約為46%和38%，其余的16%使用IMiD +PI。
患者需要這兩種不同機(jī)制的產(chǎn)品，但I(xiàn)MiD和PI兩大代表產(chǎn)品Revlimid 和 Velcade在MM患者一線療法之爭(zhēng)中Revlimid以口服劑型勝出，Revlimid占了新基2/3的收入，Velcade在美國(guó)的專利雖然能延長(zhǎng)至2022年，但在受到仿藥沖擊前銷量已經(jīng)從2015年開(kāi)始下滑，武田寄希望于口服藥物Ninlaro來(lái)彌補(bǔ)MM市場(chǎng)的下滑。
圖3 Revlimid 和 Velcade近年全球銷售額
新藥進(jìn)入MM市場(chǎng)策略
新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入MM市場(chǎng)通常從難治復(fù)發(fā)入手，通過(guò)與現(xiàn)有的一線治療聯(lián)用進(jìn)入前線治療市場(chǎng)，例如CD38單抗Darzalex (daratumumab)的因?yàn)橐痪€治療提供了無(wú)化療方案的銷售額增速很快，給一線治療提供了無(wú)化療方案的選擇，今年3月楊森也向美國(guó)FDA先后提交了兩份sBLA申請(qǐng)：基于MAIA（MMY3008）研究，DRd方案作為一線治療用于不符合ASCT條件的新診MM患者；Darzalex聯(lián)合VTd方案，一線治療符合ASCT條件的新診斷MM患者。目前賽諾菲的CD38單抗Isatuximab也采取類似的研發(fā)途徑。
另一個(gè)靶向附著在骨髓瘤細(xì)胞上的SLAMF7蛋白Elotuzumab（Empliciti），目前批準(zhǔn)與pomalidomide和地塞米松聯(lián)用（EPd）于二線以上治療的患者，對(duì)于來(lái)那度胺和硼替佐米難治復(fù)發(fā)的患者是有吸引力的選擇。
BCMA是熱門新靶點(diǎn)，臨床開(kāi)發(fā)階段包括 CAR-T細(xì)胞療法（bb2121、JNJ-4528、BB21217、JCARH125、LCAR-B38M），ADC（GSK2857916）和BCMA-CD3雙抗（AMG 420），目前都主要針對(duì)難治復(fù)發(fā)MM三線以上治療，由于這部分患者人群較小，所以市場(chǎng)前景并不是很大。
同樣不樂(lè)觀的的還有PD-1抑制劑，單藥難治復(fù)發(fā)MM人群效果不佳， FDA此前也由于出現(xiàn)免疫相關(guān)**而暫停了多項(xiàng)PD-1抑制劑+ IMID±地塞米松/+ Daratumumab用于難治復(fù)發(fā)MM的試驗(yàn)。
口服BCL-2抑制劑Venclexta與硼替佐米+地塞米松聯(lián)用于MM試驗(yàn)(M14-031)因發(fā)現(xiàn)患者死亡率達(dá)21%而被FDA暫停。
口服核輸出蛋白（XPO1）抑制劑Selinexor聯(lián)合低劑量地塞米松用于對(duì)三線以上治療產(chǎn)生抗性的難治復(fù)發(fā)MM，已經(jīng)獲得孤兒藥授予，盡管安全性遭受FDA質(zhì)疑且使得NDA的PDUFA從今年4月6日延長(zhǎng)至7月6日，能最終被批準(zhǔn)的可能性還是比較高，通過(guò)孤兒藥上市再探索向治療前線推進(jìn)的可能性，會(huì)使得Karyopharm成為收購(gòu)熱門。
產(chǎn)品組合和地域考慮
從企業(yè)研發(fā)角度看，開(kāi)發(fā)同類型的藥物可以降低風(fēng)險(xiǎn)和有利于產(chǎn)品線管理。早期的MM兩大巨頭，武田和新基分別占領(lǐng)了PI和IMiD市場(chǎng)，武田面臨后續(xù)管線缺乏困境，而新基在被BMS收購(gòu)后MM管線更多元化，加入了Empliciti (elotuzumab)，早期管線用也有與Bluebird Bio合作的BCMA CAR-T療法。
強(qiáng)生的MM管線幾乎覆蓋了當(dāng)下熱門靶點(diǎn)，前有和武田合作的Velcade，現(xiàn)在CD38單抗Darzalex增長(zhǎng)強(qiáng)勢(shì)，同時(shí)還與Legend合作BCMA CAR-T療法和Genmab合作開(kāi)發(fā)雙抗。諾華和賽諾菲都是新加入MM領(lǐng)域的公司，賽諾菲以二代CD38單抗isatuximab參與度比諾華的飽受安全性爭(zhēng)議的HDAC抑制劑panobinostat更高。
從地域布局看，亞洲發(fā)病率較北美和澳洲都較低，值得指出的是隨著MM現(xiàn)在被視為慢性疾病，患者壽命延長(zhǎng)和使用這些治療更長(zhǎng)時(shí)間，治療模式與成本是需要考量的重要方面，雖然都以延長(zhǎng)生存為理想目標(biāo)，但對(duì)于包括中國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家而言，在早期治療方案增加治療收益，也許比增加后續(xù)治療的選擇性更具有成本效益。
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