6月17日，美國生物制藥公司Verastem公布了靶向抗癌藥Copiktra（duvelisib）治療復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤（CLL/SLL）的最新臨床數(shù)據(jù)，包括來自III期DUO研究的事后分析數(shù)據(jù)。
DUO是一項隨機、多中心、開放標簽III期研究，共入組319例既往接受過至少一種療法的CLL（n=312）和SLL（n=7）成人患者，將Copiktra與諾華CD20靶向抗體療法Arzerra進行了對比。研究中，患者以1:1的比例隨機分組：一組接受Copiktra治療，劑量25mg，每日口服2次，直至病情進展或不可接受的**；另一組接受CLL/SLL標準護理藥物Arzerra，治療7個周期。
Copiktra的作用機制
結(jié)果顯示，在該研究中，Copiktra治療迅速增加了淋巴細胞水平，并導(dǎo)致淋巴結(jié)萎縮，86%患者獲得淋巴結(jié)緩解。分析還發(fā)現(xiàn)，該研究中所應(yīng)用的劑量調(diào)整可用于有效管理接受Copiktra治療的CLL/SLL患者中的不良事件。
Copiktra的活性藥物成分為duvelisib，這是一種針對磷酸肌醇-3激酶（PI3K）的靶向口服抑制劑，能夠同時抑制PI3K-δ和PI3K-γ的活性。去年9月，Copiktra獲美國FDA批準用于既往已接受至少2種療法的復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL患者。
Copiktra是FDA批準的首個PI3K-δ和PI3K-γ雙效抑制劑。值得一提的是，批準的同一周，石藥集團與Verastem簽署4500萬美元協(xié)議，獲得了在中國市場開發(fā)和商業(yè)化Copiktra的獨家權(quán)利。根據(jù)上月底石藥集團發(fā)布的一季度業(yè)績報告，Copiktra在國內(nèi)的上市申請已獲受理，預(yù)計2021年獲批上市。
1、Copiktra在復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL患者（包括高危因素患者）中誘導(dǎo)淋巴細胞增多的模式
在這項分析中，研究人員的目的是表征與Copiktra誘導(dǎo)的淋巴細胞增多相關(guān)的臨床特征和動力學(xué)。淋巴細胞增多是血液中淋巴細胞（白細胞）數(shù)量的增加，是B細胞受體途徑抑制劑治療的公認生物學(xué)標志物。與ibrutinib和idelalisib相似，Copiktra治療可誘導(dǎo)CLL患者的淋巴細胞增多。
這項事后分析定義了復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL患者（n=158）的反應(yīng)，包括高風(fēng)險亞組，其特征是無突變IGHV（n=110）、17p缺失/TP53突變（n=48）、11q缺失（n=38）和大體積的疾?。╪=74）。
在158例接受Copiktra治療的患者中，78%的患者經(jīng)歷了淋巴細胞增多。所有患者（包括高危亞組患者）發(fā)生淋巴細胞增多的中位時間為1周。淋巴細胞增多的平均消退時間為14周，21周時較基線減少50%。無論高風(fēng)險狀態(tài)如何，均觀察到類似的結(jié)果。淋巴結(jié)迅速收縮，86%的患者達到淋巴結(jié)緩解。在第一次或第二次評估時對Copiktra治療表現(xiàn)緩解的患者中，分別有78%和86%的患者發(fā)生淋巴細胞增多；這些患者淋巴細胞增多的平均消退時間分別為12周和18周。12例患者（8%）出現(xiàn)長時間淋巴細胞增多（12個月以上）。長期淋巴細胞增多患者中的中緩解率為83%。
值得注意的是，在有或沒有長期淋巴細胞增多的患者中，中位疾病無進展生存期（PFS）相似，分別為22.1個月（95%CI:12.9-27.6）和24個月（95%CI:20.5-NE）?？偟膩碚f，腫瘤溶解綜合征的發(fā)生率較低（1例；0.6%）。
這些結(jié)果表明，在復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL患者中，Copiktra單藥治療可導(dǎo)致快速和短暫的淋巴細胞增多，并與淋巴結(jié)病的減少相關(guān)。
2、DUO研究中Copiktra劑量調(diào)整對緩解的影響
這項分析評估了劑量調(diào)整模式及其對Copiktra治療緩解的影響。根據(jù)研究方案，允許將每天2次劑量中斷或減少至15mg、10mg、5mg，以管理治療出現(xiàn)的不良事件（TEAE）。緩解由獨立審查委員會（IRC）評估。
158例接受Copiktra治療的患者中，藥物暴露時間的中位數(shù)為11.6個月，而Arzerra治療患者為5.3個月。最常見的劑量中斷原因是腹瀉（23%）、其次是中性粒細胞減少（12%）和肺炎或結(jié)腸炎（各11%）。
在應(yīng)答者（n=118）中，Copiktra首次應(yīng)答的中位時間為1.9個月，估計的中位持續(xù)時間為11.1個月。第一次劑量中斷的中位時間為3.9個月，劑量中斷的中位持續(xù)時間為15天（范圍：1-133天）。大多數(shù)患者對Copiktra的應(yīng)答得到改善或維持，這些患者至少有一次劑量中斷時間＞1周（84%）或＞2周（82%），隨后至少有3周接受Copiktra治療。在一項具有里程碑意義的分析中，在前3個月內(nèi)出現(xiàn)劑量中斷（DI）和未出現(xiàn)劑量中斷的患者中，中位PFS相似（＞1周：17.8個月 vs 16.3個月；＞2周：17.8個月 vs 16.3個月）。
完全緩解或部分緩解后的劑量減少中位時間為5.6個月（n=25），中位持續(xù)時間為3.4個月。開始Copiktra治療后，特別關(guān)注的不良事件（AESI）發(fā)生的中位時間從2.2-4.3個月不等。所有AESI消除的中位時間在4周以內(nèi)。在3-6個月后，經(jīng)歷不良事件的患者比例歲時間的推移呈現(xiàn)穩(wěn)定或下降（0-3個月：64%；3-6個月：63%；6-9個月：47%；9-12個月：52%），很少導(dǎo)致Copiktra停藥（≤10%）。這些研究結(jié)果支持劑量中斷或劑量減少可能有助于管理Copiktra治療患者的TEAE，并且劑量中斷超過1-2周或更長時間似乎不會顯著影響Copiktra治療緩解或PFS。
參考來源：1、Verastem Oncology Presents COPIKTRA? (Duvelisib) Data at the European Hematology Association 2019 Annual Meeting
2、https://www.verastem.com/wp-content/uploads/2019/06/DUO_Lymphocytosis_EHA2019_Poster_QR_Code.pdf
3、https://www.verastem.com/wp-content/uploads/2019/06/EHA_DUO_Dose_Mod_Encore_Poster_Final_Resized_07June2019.pdf
4、石藥集團發(fā)布第一季度業(yè)績公告 8大創(chuàng)新藥收入近30億元https://med.sina.com/article_detail_100_1_66599.html
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