鋼絲上舞蹈的抗凝藥，用藥劑量如何調(diào)整，基因來指導

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來源：為朔醫(yī)學大數(shù)據(jù)

2019-06-20

華法林（warfarin），是從發(fā)霉的牧草中分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，起初華法林被當作老鼠藥使用，直到1954年，華法林被正式批準用于人體。

牧草中走出的“老鼠藥”

華法林（warfarin），是從發(fā)霉的牧草中分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，起初華法林被當作老鼠藥使用，直到1954年，華法林被正式批準用于人體。從此，抗凝藥物的歷史翻開了嶄新的篇章。一介“草夫” 抗凝主力

全球有數(shù)百萬的患者在使用華法林，抗凝藥中重要一員，是最常用的治療和預防血栓栓塞性疾病的口服抗凝藥物，特別是對于術(shù)后需要抗凝或近期心肌梗塞、心房顫動等疾病，有很好的防止凝血，避免血栓形成，預防疾病復發(fā)的作用。雖一介草夫出身，但療效卓越，經(jīng)久不衰。即使新型抗凝藥物的問世撼動了華法林在口服抗凝藥物中地位，但在中國，它仍舊是一種價廉物美的抗凝藥物。

But “草夫”有軟肋，劑量難調(diào)整

雖然華法林療效明確，但是由于其劑量范圍（治療窗）窄、個體劑量變異大，華法林的劑量調(diào)整尤為困難，猶如鋼絲上舞蹈，一步小心就會有嚴重的副作用。1.量多，吃的量太多，血藥濃度會升高，抗血栓過度，則容易導致出血。出血可以發(fā)生在任何部位，常見皮膚出血、眼睛出血等，及時處理后問題不大，最重要的是怕腦出血，腦出血可能會導致死亡，或者內(nèi)臟大出血，比如消化道大出血等，出血是華法林用藥非常危險的不良反應。2.量少，如服用的量不夠，抗凝血的指標達不到要求，就容易形成血栓，也就是說吃了沒有達到治療的要求，形成血栓也是華法林的不良反應。用華法林也會干擾其它的藥物代謝和作用，尤其通過肝臟酶代謝的類似藥物，所以華法林跟很多藥物之間都會有相互作用，會導致其它藥物的不良反應。

華法林劑量使用不當是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最常見的不良事件之一，也是急診室就診的最常見原因之一，這使得臨床醫(yī)生對法華林的使用存在很大的挑戰(zhàn)。如何盡快確定華法林劑量，縮短調(diào)整周期，避免或減少出血、栓塞等嚴重并發(fā)癥，一直以來是安全合理使用華法林的重點和難點。影響華法林劑量的因素很多，比如年齡、身高、體重、種族、其中遺傳因素作用尤為突出。常見的遺傳變異：CYP2C9、VKORC1、CYP4F2。

華法林主要代謝途徑及作用機制

華法林主要是經(jīng)肝臟的P450酶系催化成單羥代謝物，華法林由S-和R-兩種消旋體構(gòu)成，起抗凝作用的主要是S-華法林，85％以上的S-華法林由CYP2C9代謝為無活性的代謝產(chǎn)物。VKORC1是華法林作用的靶點，華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的作用，使維生素K環(huán)氧化物不能被還原，從而抑制凝血因子的活化而起到抗凝作用。CYP4F2為肝臟維生素K氧化酶，催化羥基維生素K1的維生素K代謝，對抗VKORC1的作用，消除維生素K循環(huán)中的維生素K，限制維生素K在體內(nèi)的過度蓄積。

CYP2C9具有遺傳多態(tài)性，CPIC指出有意義的位點是CYP2C9*3，CYP2C9*2，其中與亞洲人群最相關的位點是CYP2C9*3，CYP2C9*2在中國人群中極少發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*3純合子和雜合子基因型個體華法林的口服清除率會分別下降90％和66％，因此華法林的給藥劑量需相應降低。美國FDA已批準修改華法林產(chǎn)品說明書，推薦在使用華法林前進行CYP2C9基因檢測。

VKORC1基因位點（-1639 G>A）的單核苷酸突變會影響VKORC1的表達，是華法林用藥劑量個體差異的主要原因之一。與該位點AA基因型患者相比，-1639GA和GG基因型患者平均華法林劑量分別增加52％。VKORC1多態(tài)性對華法林劑量影響因種族不同而異，總體上，VKORC1多態(tài)性在不同種族不同人群中可解釋約27％華法林用藥劑量的個體差異。美國FDA于2007年批準修改華法林的產(chǎn)品說明書，推薦在使用華法林前對VKORC1進行基因檢測；2010年再次修改說明書，建議結(jié)合VKORC1和CYP2C9基因型考慮華法林的初始用藥劑量。

CYP4F2*3（c.1297G>A）可導致酶活性降低，野生型純合子基因型個體代謝活性，CYP4F2*3雜合子其次，CYP4F2*3純合子活性。CYP4F2*3純合子個體酶活性下降導致維生素K濃度升高，維生素K是在華法林抗凝作用過程起到的是拮抗作用，維生素K升高，華法林的抗凝效果降低。臨床研究提示，CYP4F2*3多態(tài)性與華法林穩(wěn)態(tài)劑量相關，可解釋1~10％的華法林劑量個體差異。攜帶CYP4F2*3等位基因的個體應用血栓風險會增加。我國漢族人研究建議CYP4F2 A等位基因攜帶者的華法林劑量需要提高8%~11%，CPIC指南建議增加CYP4F2*3基因型個體華法林的用藥劑量。

服用華法林之前進行基因檢測的必要性，讓數(shù)據(jù)說話

中國人群中CYP2C9主要突變位點是*3，*2雖極少突變，但也有一定的突變頻率，如表1展示，因此測定CYP2C9*2、*3等位基因可用于指導中國人群確定華法林的起始用藥劑量，并預測藥物**。VKORC1 （-1639 G>A）等位基因在亞洲人的等位基因頻率高達88.169%，如表2展示，VKORC1基因的多態(tài)性的檢測可輔助華法林確定給藥劑量。CYP4F2*3基因多態(tài)性在亞洲人群的等位基因突變頻率達到22.054%，如圖3展示。因此，臨床上可根據(jù)考慮了CYP2C9和VKORC1、CYP4F2基因型、年齡、身高、體重、種族、及結(jié)合國際標準化比值（International normalized ratio，INR）檢測值（見附錄介紹），估計華法林的用藥劑量及維持劑量，可提高華法林的用藥安全。為調(diào)整華法林給藥提供科學依據(jù)，減少傳統(tǒng)經(jīng)驗給藥模式的盲目性和潛在風險，縮短患者INR達標時間，提高抗凝治療的成功率。

為朔醫(yī)學開展的華法林用藥基因檢測項目

項目內(nèi)容列表如下，重要基因位點全涵蓋，多通道熒光定量分析儀配套我司研發(fā)的試劑盒，醫(yī)院完全可自行開展，一鍵式生成報告系統(tǒng)，讓您無需再手動編輯報告，獲新加坡科技局認證的歷時9年研發(fā)的ICMDB知識庫隨時更新，指導臨床醫(yī)生進行報告解讀。

項目適用人群：

1. 深靜脈血栓患者；

2. 肺血栓栓塞患者；

3. 心房顫動預防卒中患者；

4. 心臟瓣膜置換后的血栓并發(fā)癥患者；

5.長期服用華法林患者

參考文獻：

[1] www.pharmgkb.org/

[2] Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther, 2011, 90: 625-629.

[3] Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther, 2017, 102: 397-404.

[4]FDA for 華法林 and CYP2C9 & VKORC1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/009218s107lbl.pdf

[5]國家衛(wèi)生計生委醫(yī)政醫(yī)管局. 關于印發(fā)《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南(試行)》和《腫瘤個體化治療檢測技術(shù)指南(試行)》的通知.

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