阿 片類藥物通常是圍手術(shù)期和慢性疼痛，甚至是局部疼痛治療的主體，但這類藥物有許多副作用，包括惡心、感覺模糊、瘙癢、尿潴留、便秘等，更嚴(yán)重的還會(huì)導(dǎo)致耐受、成癮并有過量使用致死的風(fēng)險(xiǎn)。
阿 片類藥物通常是全身給藥，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是其主要副作用的來源。因此，人們對(duì)局部治療疼痛的方法越來越感興趣。
局部**藥可以阻止傷害性刺激上傳到中樞神經(jīng)，其效果確切，不容易出現(xiàn)中樞易化、疼痛過敏等情況。另外，由于局部用藥這種給藥方式，血藥濃度低，在無意外入血的情況下，全身性副作用少。
但現(xiàn)有的臨床常用局部**藥的作用時(shí)間有限，單次給藥的鎮(zhèn)痛時(shí)間通常不超過8 小時(shí) ，雖然可以滿足大部分手術(shù)或有創(chuàng)操作，卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能完全滿足術(shù)后疼痛、慢性疼痛等需要。因此，延長(zhǎng)局部**藥的作用時(shí)間，開發(fā)滿足臨床需要的長(zhǎng)效局部**藥，具有重要的臨床意義和廣闊的市場(chǎng)前景。
近期，來自哈佛醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院的研究人員開發(fā)了一種新方法，用于“馴服”世界上最有效的毒素之一，天然存在的一種鈉通道阻滯劑（S1SCB），河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）。
該研究報(bào)告了一種將TTX用于有效局部**的持續(xù)釋放系統(tǒng)，這種**劑可在確保安全性的前提下使目標(biāo)區(qū)域**長(zhǎng)達(dá)3天。相關(guān)研究成果于6月12日發(fā)表在Nature Communications上[1]。
TTX為氨基全氫喹唑啉型化合物，是自然界中發(fā)現(xiàn)的**的神經(jīng)毒素之一，吸收后迅速作用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)中樞，可高選擇性和高親和性地阻斷神經(jīng)興奮膜上鈉離子通道，阻礙神經(jīng)傳導(dǎo)，從而引起神經(jīng)麻痹而致死亡。
然而，也正是因?yàn)檫@種獨(dú)特的作用機(jī)理，TTX引起了一些科學(xué)家的興趣。目前，它在臨床上可用于鎮(zhèn)痛、局部**、鎮(zhèn)靜、降壓、抗心律失常等，但由于**較大，在使用上受到一定限制。
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Daniel S. Kohane博士長(zhǎng)期以來對(duì)海生生物如河豚和藻類中的神經(jīng)毒素感興趣。他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)嘗試了各種封裝并以微小顆粒的形式傳遞這些化合物的方法，如利用超聲波和近紅外光激發(fā)局部藥物釋放。
但在這項(xiàng)新研究中，考慮到S1SCBs的親水性，通過封裝來減弱**具有較大挑戰(zhàn)，他們并沒有像以前那樣將河豚毒素裝載到顆粒中，而是選擇了一種新方法：通過可水解的酯鍵將TTX共價(jià)結(jié)合到可生物降解和生物相容的聚合物—聚（三聚二羧酸）-共聚乙二醇（TDP）主鏈上。這樣可以防止TTX的初始突發(fā)釋放，并且酯鍵的緩慢水解可以實(shí)現(xiàn)TTX的持續(xù)釋放。另外，由于聚合物的親水性是酯鍵水解率的主要決定因素，因此TTX的釋放量可以通過改變聚合物主鏈的親水性來調(diào)整。
此外，基于這樣一個(gè)事實(shí)，即在神經(jīng)束外S1SCBs只有很小的一部分（可能為0.05%）穿透軸突表面，研究者利用化學(xué)滲透增強(qiáng)劑（CPEs，一種幫助藥物跨越生物屏障的多相小分子）來增強(qiáng)TTX對(duì)神經(jīng)的滲透，這樣可以提高藥物的有效性，從而減少TTX的用量，提高用藥的安全性。
在對(duì)TDP親水性、TDP-TTX共軛物體外釋放動(dòng)力學(xué)以及影響注射性能的粘度等因素進(jìn)行檢測(cè)后，Kohane團(tuán)隊(duì)利用大鼠繼續(xù)進(jìn)行研究。
首先，他們篩選并確認(rèn)了聚乙二醇200（PEG200）是合適的化學(xué)滲透增強(qiáng)劑，它能有效地幫助分子滲透到神經(jīng)；此外，還證實(shí)了，當(dāng)共價(jià)結(jié)合到聚合物骨架上時(shí)，TTX不具有生物活性。
接下來，為了提高安全性并延長(zhǎng)已知載荷下TDP-TTX的釋放時(shí)間，研究者選擇TgD8-TTX/PEG200進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，將TTX共價(jià)結(jié)合到TgD8/PEG200中顯著提高了有效性、安全性，并且神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間也大大延長(zhǎng)。
其中，安全性顯著提高可以通過局部注射大劑量TgD8-TTX/PEG200而沒有**來證明。例如，注射含有80 µg（480 µM）TTX的制劑TgD8–TTXH/PEG200，感覺神經(jīng)阻滯效果可持續(xù)71.5±6.9小時(shí)（約3天），并且沒有大鼠死亡。這個(gè)劑量的TTX比游離的TTX高16倍，而后者是絕對(duì)致命的。
取得了良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，研究者繼續(xù)評(píng)價(jià)了TDP在組織中局部保留的時(shí)間進(jìn)程。他們給大鼠注射了與Cy5.5共價(jià)結(jié)合的TgD8/PEG200，并觀察到所有大鼠的坐骨神經(jīng)上都能看到熒光信號(hào)，其他地方?jīng)]有可檢測(cè)的熒光。該信號(hào)在4周內(nèi)逐漸減弱，表明TgD8能在體內(nèi)逐漸降解。
最后，考慮到意外的血管內(nèi)注射可導(dǎo)致全身****，研究者還評(píng)估了靜脈注射TgD8–TTXH/PEG200的安全性。在大鼠體內(nèi)靜脈注射0.5 ml含有20 μg (120μM) TTX的制劑 (12.5 mg TgD8-TTXH)，發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)沒有神經(jīng)行為缺陷（反映全身**）或其他**跡象（包括動(dòng)物死亡）。值得注意的是，20 μg靜脈注射游離的TTX足以殺死許多大鼠。
總結(jié)來說，Kohane團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種局部**系統(tǒng)，可以在神經(jīng)阻滯數(shù)小時(shí)到數(shù)天的情況下，將TTX局部或全身**降至。該設(shè)計(jì)包括兩個(gè)關(guān)鍵部分：1、TDP-TTX共軛物能以安全的速率精確控制TTX的釋放；2、CPE能增加TTX進(jìn)入神經(jīng)的量。
該局部**系統(tǒng)成功“馴服”了致命的河豚毒素，使這個(gè)曾經(jīng)讓人聞之色變的毒 藥成為造福人們的良藥。
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