2019年6月14日，ArQule公司宣布ARQ 531用于治療復(fù)發(fā)或難治性血液惡性腫瘤患者的I期劑量爬坡試驗(yàn)的初步結(jié)果，其結(jié)果將在2019年歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）年會上公布。
-ARQ 531表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性和良好的安全性；
-隊(duì)列7（65 mg）的嚴(yán)重預(yù)處理的CLL患者中觀察到ORR為66％；
-在第一個(gè)Richter's綜合癥患者中觀察到部分響應(yīng)。
Bruton酪氨酸激酶（BTK）屬于非受體絡(luò)氨酸激酶Tec家族，其表達(dá)于多數(shù)的造血細(xì)胞中，主要在造血系統(tǒng)起作用。BTK對B細(xì)胞受體信號通路起非常關(guān)鍵的作用，對B細(xì)胞的增殖、分化和凋亡有重要影響。在惡性B細(xì)胞中，B細(xì)胞受體信號通路過度活躍，從而抑制B細(xì)胞的正常分化和凋亡，促進(jìn)異常增殖。因此BTK是一種臨床證明可抑制血癌中B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)的治療靶點(diǎn)。ARQ 531是野生型和C481S突變體BTK的口服生物可利用的，有效的和可逆的雙重抑制劑。C481S突變是第一代不可逆BTK抑制劑的已知抗性機(jī)制。ARQ 531已證明具有良好的安全性、可預(yù)測的PK、深遠(yuǎn)的藥效學(xué)作用以及在1期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)劑量比例臨床活性的新跡象。
目前，ARQ 531正在開展一項(xiàng)開放便簽、單臂、多中心、3+3劑量爬坡臨床研究，以評估ARQ 531對患有復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、小淋巴細(xì)胞白血?。⊿LL）、Richter's綜合癥、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和其他B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的患者的安全性和療效。目前主要有8個(gè)隊(duì)列，劑量水平分別為5,10,15,20,30,45,65和75 mg，隊(duì)列8（75毫克）入組正在進(jìn)行中。
其臨床數(shù)據(jù)主要如下：
1. ARQ 531的劑量為65 mg時(shí)具有良好的耐受性，并且在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中具有可控的安全性。
2. PK數(shù)據(jù)顯示，接受≥45 mg的ARQ 531的隊(duì)列表現(xiàn)出來穩(wěn)態(tài)平均Cmin高于1μM，半衰期為20-30小時(shí)。劑量高于20-30mg隊(duì)列的PK與完全的pBTK抑制和顯著的CCL3抑制相關(guān)。
3. 觀察到穩(wěn)健的、劑量依賴性的抗腫瘤活性
a) 隊(duì)列7：在嚴(yán)重預(yù)處理的CLL患者中觀察到ORR為66％（6名可評估患者中4個(gè)反應(yīng)，所有患者均為BTK-C481S突變）
b) 在第一位患有Richter綜合癥的患者中觀察到部分反應(yīng)，他在依魯替尼和R-CHOP上取得了進(jìn)展，這表明ARQ 531的獨(dú)特MOA可以針對這種高度未滿足的醫(yī)療需求。
c) 對已經(jīng)接受量年治療的濾泡性淋巴瘤患者仍然有部分響應(yīng)，這提供了一種長期安全和反應(yīng)持久的治療方案。
ArQule首席醫(yī)療官Brian Schwartz博士表明："ARQ 531的臨床試驗(yàn)會繼續(xù)推進(jìn)，我們很高興發(fā)現(xiàn)ARQ 531對已經(jīng)用盡可用療法的患者中取得了良好耐受的劑量，表明ARQ 531對患者是有療效的。我們現(xiàn)在專注于最終確定推薦的Ⅱ期劑量，并計(jì)劃將ARQ 531作為單藥或聯(lián)合治療擴(kuò)展到多個(gè)適應(yīng)癥的后期試驗(yàn)中。"
俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)副教授和該研究的首席研究員Jennifer Woyach博士說："ARQ 531被選中并進(jìn)行了廣泛的臨床試驗(yàn)，以解決對共價(jià)BTK抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者的新興治療需求，該臨床數(shù)據(jù)為這類新型可逆性BTK抑制劑提供了令人信服的臨床概念驗(yàn)證，并且是去年發(fā)表于癌癥發(fā)現(xiàn)1的臨床前研究所預(yù)測的。"
來源：ArQule Announces Clinical Proof-of-Concept Data from Ongoing Phase 1 Study of Reversible BTK Inhibitor, ARQ 531, in Patients with Relapsed/Refractory Hematologic Malignancies at the 2019 EHA Annual Meeting
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