6月27日，安進(jìn)（Amgen）與合作伙伴優(yōu)時(shí)比（UCB）宣布，雙方接到通知，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）對(duì)Evenity（romosozumab）治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的上市申請(qǐng)給予了“不建議批準(zhǔn)”的意見(jiàn)。雙方計(jì)劃提交一份書(shū)面通知要求CHMP重新審查。

       CHMP表示，此次拒絕批準(zhǔn)主要是擔(dān)心接受Evenity的患者出現(xiàn)嚴(yán)重心臟或循環(huán)系統(tǒng)（例如心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的風(fēng)險(xiǎn)增加。“此外，當(dāng)綜合所有數(shù)據(jù)時(shí)，接受該藥物治療的75歲以上患者死亡人數(shù)更多。由于目前尚不清楚為何該藥似乎會(huì)增加心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并且沒(méi)有明顯的患者亞組類(lèi)型會(huì)顯示風(fēng)險(xiǎn)較低，因此無(wú)法輕易采取降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，“CHMP說(shuō)。雖然Evenity可有效降低嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，但CHMP表示，這種益處“對(duì)患有嚴(yán)重疾病的患者并不那么令人信服。”

       安進(jìn)研究與開(kāi)發(fā)執(zhí)行副總裁David M. Reese博士說(shuō)，“骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女在發(fā)生骨折后一年的時(shí)間里再次骨折的可能性增加5倍，可能對(duì)生活影響巨大。這些患者往往未得到診斷和治療，卻可以從這種每月1次連續(xù)12次的新型治療方案中受益，以減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。我們對(duì)委員會(huì)的意見(jiàn)感到失望，并繼續(xù)相信Evenity的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)價(jià)是積極的。Amgen和UCB仍然致力于與世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，為需要額外治療骨質(zhì)疏松癥的患者和醫(yī)生帶來(lái)Evenity。 “

       UCB公司執(zhí)行副總裁兼骨骼疾病負(fù)責(zé)人Pascale Richetta博士表示：“我們對(duì)CHMP的觀點(diǎn)感到失望，并堅(jiān)信已提交的數(shù)據(jù)集足夠支持Evenity積極的獲益、風(fēng)險(xiǎn)特征、以及在改善骨折后護(hù)理及降低骨折高危重度骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后女性患者中的應(yīng)用。我們將與安進(jìn)一起尋求對(duì)CHMP意見(jiàn)的重新審查。重新檢查過(guò)程使我們有機(jī)會(huì)澄清我們對(duì)所提交數(shù)據(jù)的立場(chǎng)，目的是將Evenity帶給歐盟的骨折高危絕經(jīng)后女性患者。”

       Evenity是安進(jìn)與優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開(kāi)發(fā)的首個(gè)抗硬骨素蛋白（sclerostin）單抗。今年1月Evenity在日本收獲全球首個(gè)上市批準(zhǔn)，用于降低骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)并增加骨密度。今年4月，Evenity獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療骨折高危絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松。此外Evenity在韓國(guó)被批準(zhǔn)用于骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，在加拿大被批準(zhǔn)治療骨折高危絕經(jīng)后女性治療骨質(zhì)疏松癥。

       Evenity已在近12000例患者中開(kāi)展3個(gè)關(guān)鍵性III期臨床研究：FRAME（NCT01575834）是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，入組了7180例存在骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者；ARCH（NCT01631214）是一項(xiàng)陽(yáng)性藥物（雙磷酸鹽）對(duì)照研究，入組了4093例之前已發(fā)生一次骨折的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者；BRIDGE（NCT02186171）研究則入組了245例存在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的男性骨質(zhì)疏松癥患者。

       個(gè)人解讀

       事實(shí)上這不是Evenity第一次被監(jiān)管機(jī)構(gòu)拒絕，早在2016年，安進(jìn)帶著FRAME研究的數(shù)據(jù)向FDA遞交上市申請(qǐng)，12個(gè)月后即收到了FDA的complete response letter，要求安進(jìn)整合最新臨床試驗(yàn)ARCH的結(jié)果，重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益。

       4000人規(guī)模的ARCH研究結(jié)果給了安進(jìn)一個(gè)巨大打擊。與阿侖膦酸組對(duì)照，Evenity組的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加了30%——比較心血管復(fù)合終點(diǎn)事件（MACE）發(fā)生率，Evenity組 2.5%vs 阿侖膦酸1.9%。Evenity曾被視為安進(jìn)骨松領(lǐng)域的重磅藥物Prolia（denosumab）專(zhuān)利到期后的接班人。ARCH結(jié)果公布后，Jefferies 的分析師Michael Yee給出了5億美金的峰值年銷(xiāo)售額預(yù)估，綜合該藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)和每月1次不那么便利的給藥方式。Evenity已無(wú)法和20億的Prolia相提并論。

       2019年1月16日安進(jìn)/UCB宣布FDA的骨骼、生殖和泌尿藥物咨詢委員會(huì)（BRUDAC）以18票贊成、1票反對(duì)的投票結(jié)果，支持批準(zhǔn)Evenity用于存在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性患者骨質(zhì)疏松癥的治療。4月10日Evenity終于獲FDA批準(zhǔn)，標(biāo)簽里將其批準(zhǔn)僅限于高危骨折的絕經(jīng)后婦女，并建議醫(yī)生限制使用至12個(gè)月。黑框警告內(nèi)容為：提示該藥可能會(huì)增加心肌梗死（心臟病發(fā)作）、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該藥不應(yīng)在過(guò)去一年內(nèi)心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者中使用。在其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，應(yīng)權(quán)衡治療益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)。如果患者在治療過(guò)程中發(fā)生心臟病發(fā)作或中風(fēng)，應(yīng)停止Evenity治療。此外，F(xiàn)DA還要求開(kāi)展上市后研究，評(píng)估Evenity在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中的心血管安全性，包括一項(xiàng)為期5年的觀察性可行性研究，隨后可能進(jìn)行一項(xiàng)比較安全性研究。

       美國(guó)市場(chǎng)Evenity定價(jià)為每劑1825美元，整個(gè)12個(gè)月療程合計(jì)21900美元，這一價(jià)格標(biāo)簽較市面上同樣用于骨松的合成代謝藥物（每日注射一次，持續(xù)治療18-24個(gè)月）低34-74%。需要指出的是，患者在完成Evenity整個(gè)療程治療后，應(yīng)考慮使用抗再吸收劑繼續(xù)治療，例如Prolia（denosumab）。

       華爾街分析師預(yù)計(jì)這種藥物的銷(xiāo)售速度不會(huì)特別快。2019年安進(jìn)發(fā)布的前三個(gè)月報(bào)告中沒(méi)有公布Evenity單獨(dú)的銷(xiāo)售額，但將該藥物被列入安進(jìn)的一個(gè)類(lèi)別中，該類(lèi)別總額僅2300萬(wàn)美元。

       針對(duì)此次歐盟拒絕批準(zhǔn)，外界反應(yīng)較為冷靜。安進(jìn)周五在股票交易市場(chǎng)幾乎沒(méi)有波動(dòng)。據(jù)RBC Capital Markets分析師Kennen MacKay稱(chēng)，對(duì)Evenity（romosozumab）的期望是適度的，EMA的拒絕是安進(jìn)的“小挫折”。RBC的MacKay稱(chēng)，“鑒于美國(guó)和日本已經(jīng)進(jìn)行了有利的監(jiān)管審查，我們認(rèn)為這些公司可能能夠成功地辯論他們的案件，有可能會(huì)獲得更嚴(yán)格的標(biāo)簽，”分析師寫(xiě)道。

       持有相反意見(jiàn)的人參照了此前歐盟拒絕Radius公司的案例。2018年Radius公司的abaloparatide在美國(guó)FDA已提前1年批準(zhǔn)用于用于治療患有骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性情況下，被歐盟拒絕批準(zhǔn)，Radius隨后提交第二次審查的申請(qǐng)，被再次拒絕。CHMP給予的拒絕理由是：無(wú)法確定獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。主要研究未能令人滿意的證明，在絕經(jīng)后女性中abaloparatide可有效預(yù)防非椎骨骨折。有兩個(gè)研究中心因?yàn)槲醋裱璆CP，獲得的數(shù)據(jù)不可靠，需要從研究中剔除。此外，從安全的角度，因?yàn)榻^經(jīng)后女性的心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)升高，CHMP擔(dān)心該藥會(huì)增加心臟風(fēng)險(xiǎn)。

              參照歐盟在同領(lǐng)域已有的硬核作風(fēng)，我傾向認(rèn)為此次安進(jìn)/UCB再次申請(qǐng)獲批的可能性怕是兇多吉少。慢病藥物的開(kāi)發(fā)門(mén)檻較其他領(lǐng)域（如腫瘤）高了很多，總是繞不開(kāi)在大規(guī)模人群中長(zhǎng)期用藥的風(fēng)險(xiǎn)和獲益綜合評(píng)估。從數(shù)值上看，ARCH研究里兩組心血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率為2.5% vs 1.9%，Eventiy組僅提高了0.6個(gè)百分點(diǎn)。但考慮到龐大的骨質(zhì)疏松人群和長(zhǎng)病程，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的謹(jǐn)慎也可以理解。只是估計(jì)今后進(jìn)入慢病領(lǐng)域的企業(yè)會(huì)更加謹(jǐn)慎，研發(fā)熱情恐怕更低了。