非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝的一種極端發(fā)展形式，定義為伴隨有炎癥及肝細(xì)胞損傷的脂肪變性現(xiàn)象的出現(xiàn)。NASH可導(dǎo)致晚期肝 臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝 臟腫瘤的產(chǎn)生。
在過(guò)去的20年里，NASH的前驅(qū)疾病——非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)病率已翻倍，現(xiàn)已成為西方國(guó)家中最為常見(jiàn)的肝 臟疾病。根據(jù)《自然》雜志，NASH已成為繼慢性丙型肝炎之后美國(guó)肝移植的第二大常見(jiàn)原因，預(yù)計(jì)在2020年將成為首要原因。
2019年已過(guò)一半，誰(shuí)將“登頂”？
目前，NASH市場(chǎng)已達(dá)到400億美元。然而，盡管存在迫切的醫(yī)療需求，迄今為止尚未有任何藥物獲批治療NASH。2019年是NASH新藥研發(fā)最為關(guān)鍵的一年（詳見(jiàn)：2019將成為肝病NASH新藥研發(fā)的關(guān)鍵之年），截至目前，已有2家公司公布關(guān)鍵III期研究結(jié)果，來(lái)自Intercept公司的藥物Ocaliva（奧貝膽酸，法尼醇X受體激動(dòng)劑）獲得成功，而吉利德的藥物selonsertib（ASK1抑制劑）在2個(gè)關(guān)鍵III期研究中不幸失敗。該領(lǐng)域，艾爾建和Genfit預(yù)計(jì)在今年晚些時(shí)候和明年初公布關(guān)鍵III期數(shù)據(jù)。
上周，來(lái)自Genfit公司III期資產(chǎn)elafibranor的中國(guó)許可協(xié)議以及諾華/Conatus公司emricasan 的II期臨床失敗為備受行業(yè)關(guān)注的NASH領(lǐng)域帶來(lái)了最新消息。目前，該領(lǐng)域正在緊張等待下一波臨床數(shù)據(jù)。而之前一系列令人失望的數(shù)據(jù)，已為NASH管線剩余的其他藥物項(xiàng)目帶來(lái)了巨大的壓力。距離下一波關(guān)鍵III期數(shù)據(jù)還有幾個(gè)月時(shí)間，不過(guò)，NGM Biopharma和Enanta Therapeutics的II期項(xiàng)目數(shù)據(jù)將會(huì)為行業(yè)分析師提供一些新的興趣。
Emricasan的失敗，再次突顯了NASH領(lǐng)域新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。誠(chéng)然，該藥的第三次II期臨床失敗并不令人驚訝，因?yàn)橹暗?項(xiàng)II期研究已經(jīng)失敗。但emricasan實(shí)際上是Conatus公司的唯一資產(chǎn)，這也使得同樣將命運(yùn)獨(dú)獨(dú)押注在NASH領(lǐng)域的其他制藥公司倍感惶恐。
這其中也包括Genfit，除了主打的III期項(xiàng)目資產(chǎn)elafibranor之外，該公司幾乎沒(méi)有其他資產(chǎn)。本周二，這家法國(guó)制藥公司將elafibranor的中國(guó)權(quán)力出售給了拓臻生物（Terns Pharma）。根據(jù)協(xié)議，Genfit將獲得一筆3500萬(wàn)美元的預(yù)付款，并有資格獲得與臨床開(kāi)發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)化相關(guān)的1.93億美元里程碑付款。拓臻生物將獲得elabibranor在大中華地區(qū)治療NASH和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和推廣權(quán)益。
此外，雙方還將在肝病領(lǐng)域開(kāi)展聯(lián)合研發(fā)項(xiàng)目，包括將elafibranor與拓臻生物的在研化合物構(gòu)成組合療法。此次協(xié)議后，elafibranor也將成為拓臻生物推進(jìn)快的資產(chǎn)，該公司之前已從禮來(lái)授權(quán)了3個(gè)NASH項(xiàng)目，這些項(xiàng)目中進(jìn)展最快的是FXR激動(dòng)劑Tern-101。
來(lái)自elafibranor的關(guān)鍵III期數(shù)據(jù)將在今年4季度公布，主要終點(diǎn)是消除NASH且纖維化無(wú)惡化，這是一個(gè)在早期研究中失敗的指標(biāo)。根據(jù)對(duì)一項(xiàng)失敗研究開(kāi)展的多個(gè)事后分析，Genfit將elafibranor推進(jìn)了III期臨床，這可能是該藥的危險(xiǎn)信號(hào)；另外，關(guān)于PPAR激動(dòng)作用也存在著機(jī)制方面的擔(dān)憂。
迄今為止，來(lái)自這類藥物的數(shù)據(jù)還遠(yuǎn)未得出定論：除了elafibranor不透明的追蹤記錄之外，Cymabay公司seladelpar在本月早些時(shí)候的II期研究中也未能顯示出對(duì)肝 臟脂肪有任何影響。
不過(guò)，Genfit指出，這2個(gè)項(xiàng)目是不同的：seladelpar只針對(duì)PPAR的α亞型，而elafibranor同時(shí)針對(duì)α和δ亞型。來(lái)自Inventiva公司的藥物lanifibranor是一款泛PPAR激動(dòng)劑，除了α和δ之外，還針對(duì)γ亞型，該藥的IIb期研究數(shù)據(jù)將在明年初公布，其結(jié)果將有助于確定這些受體的相對(duì)重要性，以及PPAR激動(dòng)在NASH中的潛在作用。
其他藥物類別一覽
當(dāng)然，迄今為止還沒(méi)有任何機(jī)制在NASH中顯示出明確的療效。諾華和Conatus公司開(kāi)發(fā)的emricasan是一款泛caspase蛋白酶抑制劑，目前來(lái)看在NASH領(lǐng)域似乎是一個(gè)死胡同，而吉利德對(duì)selonsertib在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的失敗，也降低了行業(yè)對(duì)ASK1抑制的希望。
目前，selonsertib正在II期ATLAS研究中評(píng)估組合療法，數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)今年底前獲得，該研究招募的是失代償肝硬化晚期患者，正在測(cè)試7種不同的selonsertib、ACC抑制劑firsocostat、FXR激動(dòng)劑cilofexor的組合。這也是NASH領(lǐng)域在未來(lái)幾個(gè)月最熱切期待的數(shù)據(jù)之一。當(dāng)前行業(yè)人士普遍認(rèn)為，需要不止一種機(jī)制方法對(duì)NASH產(chǎn)生影響。
在FXR激動(dòng)劑類方面，Intercept公司的藥物Ocaliva是領(lǐng)導(dǎo)者，該藥將在未來(lái)幾個(gè)月提交監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查。該藥物類別中，還包括Enanta公司的EDP-305、諾華的tropifexor，這2個(gè)藥物是否能改善Ocaliva有爭(zhēng)議的療效、耐受性、令人擔(dān)憂的低密度脂蛋白膽固醇水平升高以及嚴(yán)重瘙癢癥尚有待觀察。其中，EDP-305的IIa期研究將在今年三季度公布數(shù)據(jù)，而諾華tropifexor的IIb期研究將在明年公布。
今年將接受行業(yè)審視的其他方法還包括NGM公司的FGF19類似物NGM1282，該藥已進(jìn)入了一個(gè)更大規(guī)模的IIb期研究。與此同時(shí)，Cirius Therapeutics公司mTOT調(diào)節(jié)劑MSDC-0602K的IIb期研究將在今年下半年公布，該藥在IIa期研究已獲得了令人印象深刻的IIa期數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，2種劑量的MSDC-0602K均取得了很強(qiáng)的肝功能反應(yīng)。
與Conatus公司一樣，Cirius公司也是把所有希望押注在了MSDC-0602K上，該公司未來(lái)命運(yùn)將會(huì)如何仍有待觀察。但可以肯定的是，Conatus絕對(duì)不會(huì)是這場(chǎng)NASH競(jìng)賽唯一的失敗者。
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