近幾年免疫、細(xì)胞、基因治療有了很多突破性進(jìn)展，給許多棘手疾病帶來(lái)治愈的希望，尤其是腫瘤和罕見病領(lǐng)域，但有的藥物出現(xiàn)因銷售不佳而退市，商業(yè)的成功不再是藥物成功上市之后隨之而來(lái)的，是醫(yī)藥市場(chǎng)整體進(jìn)入困境，還是上市的藥物并不是真正的好藥？

       臨床試驗(yàn)療效對(duì)藥物選擇的影響

       臨床試驗(yàn)的療效終點(diǎn)是評(píng)價(jià)藥物或醫(yī)療器械相對(duì)于對(duì)照組（陽(yáng)性或安慰劑）對(duì)臨床試驗(yàn)人群療效的數(shù)值指標(biāo)。達(dá)到主要療效終點(diǎn)指的是在足夠的差值中獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異。除了在試驗(yàn)開始前獲得FDA“特殊評(píng)估協(xié)議（SPA）”或EMA的同等類型的優(yōu)先審查機(jī)制外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常不會(huì)承諾根據(jù)申辦方選擇的主要終點(diǎn)批準(zhǔn)藥物。

       在腫瘤試驗(yàn)中，總體應(yīng)答率（ORR）是腫瘤治療的直接反應(yīng)，但患者的最終生存獲益才是治療目標(biāo)，所以在確證性試驗(yàn)中還是以總生存期（OS）作為主要療效終點(diǎn)。資本市場(chǎng)對(duì)于這一指標(biāo)的反應(yīng)很敏感，例如最近BMS宣布OPDIVO一線但要治療晚期NSCLC的實(shí)驗(yàn)CheckMate-026失敗時(shí)，市值縮水了近200億美元。

       在其他疾病領(lǐng)域，臨床療效終點(diǎn)與支付者為主導(dǎo)的真實(shí)世界用藥選擇間有時(shí)候存在差距。例如II型糖尿病藥物的臨床試驗(yàn)療效終點(diǎn)主要為空腹血糖(FPG) 或血糖蛋白(Hb1Ac)在6或12個(gè)月內(nèi)的降低，但不可忽略的是大血管并發(fā)癥是II型糖尿病患者致死致殘的主要原因，70%以上的患者死于心腦血管疾病而不是糖尿病本身的主要癥狀。

       2008年12月，美國(guó)FDA頒布了開發(fā)抗II型糖尿病藥物的行業(yè)指南，該指南要求納入評(píng)價(jià)心血管疾病CVD人群進(jìn)行心血管結(jié)局試驗(yàn)(CVOTs)以評(píng)價(jià)安全性。

       真實(shí)世界的用藥由支付者選擇，降糖市場(chǎng)廣闊且選擇性多，若能顯示額外的一些收益，如體重降低、減少胰島素聯(lián)用量、改善主要不良心血管事件等，會(huì)更容易贏得市場(chǎng)。在樣本量較小的臨床試驗(yàn)樣本里并不能顯示MACE的差異，對(duì)于藥企而言， 一旦在MACE試驗(yàn)中獲得成功，區(qū)分的優(yōu)勢(shì)就可以為定價(jià)較高正名，在公司推廣能力相近的情況下市場(chǎng)銷量會(huì)占優(yōu)勢(shì)。

       在GLP-1激動(dòng)劑中Liraglutide最早證明有MACE獲益優(yōu)勢(shì)，銷量遙遙領(lǐng)先， 但Dulaglutide每周一次給藥提高了便利性使得銷量也很有沖勁，3個(gè)SGLT-2抑制劑競(jìng)爭(zhēng)更為激烈，Canagliflozin一開始銷量領(lǐng)先，但在2017年被FDA加上了會(huì)是糖尿病患者腿部和足部截肢的風(fēng)險(xiǎn)更高的標(biāo)簽，使得銷量下降，所以在2018年銷量被Dapagliflozin暫時(shí)領(lǐng)先，同時(shí)我們也看到Empagliflozin帶著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)簽沖勁十足。

       市場(chǎng)價(jià)值不僅源于臨床獲益

       2015年先后上市了兩個(gè)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/ kexin 9型抑制劑（PCSK9i），Sanofi/ Regeneron的Praluent（alirocumab）和Amgen的Repatha（evolocumab），作用是通過(guò)與LDL受體的結(jié)合，從而增加肝細(xì)胞表面上的可用LDL受體數(shù)量以清除LDL，從而降低血液中的LDL-C水平，被FDA批準(zhǔn)用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥患者。這被譽(yù)為進(jìn)入在他汀后降低高膽固醇血癥的新紀(jì)元，定價(jià)約為每年14,000美元，高定價(jià)和高度未滿足的治療市場(chǎng)，當(dāng)時(shí)上市之時(shí)被分析師預(yù)測(cè)為繼立普妥之后的降血脂類藥物的重磅炸 彈。

       盡管兩家公司在英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）和市場(chǎng)的壓力下打起價(jià)格戰(zhàn)，并在上市2年后通過(guò)ODYSSEY OUTCOMES 和FOURIER試驗(yàn)獲得降低心血管疾病患者需要住院治療的心臟病發(fā)作、卒中和不穩(wěn)定心絞痛風(fēng)險(xiǎn)(Repatha)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn) (Praluent)的適應(yīng)癥拓展。但目前PCSK9抑制劑主要用于患者無(wú)法實(shí)現(xiàn)LDL-C降低目標(biāo)的患者人群，包括患有家族性高膽固醇血癥（FH）人群一級(jí)預(yù)防，使用耐受劑量他汀但仍患有明顯動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病以及LDL膽固醇升高的患者的二級(jí)預(yù)防。

       不可否認(rèn)PICSK9抑制劑的有效性，但不愿意支付費(fèi)用的保險(xiǎn)公司，醫(yī)生開處方的猶豫，使得市場(chǎng)前景低于這兩家公司的預(yù)期，2018年兩家公司繼續(xù)將其價(jià)格降至每年5,850美元，銷售額分別增長(zhǎng)了47％和72％，但離預(yù)期的重磅炸 彈地位還是有不小差距。

        兩個(gè)已上市的PCSK9抑制劑銷售額

       細(xì)胞和基因治療有爭(zhēng)議的價(jià)格

       細(xì)胞和基因治療上市之時(shí)，由于一次性治療的特殊治療方式和病患人群較少，且療效持續(xù)時(shí)間不能確定而引發(fā)爭(zhēng)議。雖然開發(fā)罕見病基因療法，對(duì)于新興生技公司而言身，罕見病能帶來(lái)的稅收優(yōu)惠和成為被收購(gòu)目標(biāo)還是能獲得公司運(yùn)營(yíng)商的成功，但就產(chǎn)品本身，如果有價(jià)無(wú)市也是商業(yè)上的失敗，例如2012年世界上首款獲批的基因藥物格利貝拉（Glybera）上市，但最終在2017年因定價(jià)太高（超過(guò)100萬(wàn)美元），而后不得不停止銷售，最終使得前期的大量投入“付諸東流”。

       FDA在2017年底批準(zhǔn)了第一個(gè)基因療法，Spark Therapeutics的Luxturna，基因療法用于由RPE65基因檢測(cè)確定的遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因療法，定價(jià)為85萬(wàn)美元（每只眼睛單次劑量為42.5萬(wàn)美元）。隨后批準(zhǔn)的諾華Kymriah和Zolgensma定價(jià)分別為47.5萬(wàn)美元和210萬(wàn)美元，這些療法加上患者接受治療的其他住院和支持費(fèi)用，總花費(fèi)還會(huì)增加。

        Kymriah銷售額低于預(yù)期

       諾華強(qiáng)調(diào)Kymriah和Spinraza與現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)相比的整體花費(fèi)是降低的。但一次性付款會(huì)成為患者支付障礙，若將支付模型設(shè)置為基于治療的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間或?qū)颊叩闹斡鷷r(shí)間的年度增量支付，也會(huì)對(duì)醫(yī)保帶來(lái)挑戰(zhàn)，因?yàn)獒t(yī)保預(yù)算本身通常是年度的，而不能在患者的整個(gè)生命周期中分配。像英國(guó)和中國(guó)這樣可密切關(guān)注患者支付的中央市場(chǎng)也許可行，但像在美國(guó)等國(guó)家分散的醫(yī)療保健市場(chǎng)，患者可以自由選擇商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)和在跨地域工作，這對(duì)監(jiān)測(cè)他們的療效應(yīng)答持續(xù)時(shí)間增加難度，藥物報(bào)銷可能會(huì)有問(wèn)題。

       監(jiān)管當(dāng)局對(duì)細(xì)胞治療的成本效益評(píng)估態(tài)度已經(jīng)有了不少改觀，今年英國(guó)國(guó)民保健屬(NHS)宣布諾華的Kymriah? CAR-T細(xì)胞療法獲得國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所(NICE)的認(rèn)可，被納入醫(yī)保，用于治療在復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者和25歲以下急性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（pALL）患者。最初在2018年時(shí)，NICE并不認(rèn)為Kymriah在DLBCL中具有成本效益，在進(jìn)一步的談判降價(jià)為28.2萬(wàn)美元后獲得推薦。同時(shí)藥企也在想辦法降低CAR-T療法的成本。

       后記

       在基于臨床試驗(yàn)結(jié)果獲得官方批準(zhǔn)后，藥物要取得商業(yè)上的成功，還將取決于與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的差異化程度，對(duì)疾病治療市場(chǎng)的影響和患者可及性。基因和細(xì)胞等創(chuàng)新療法的到來(lái)，不僅是對(duì)治療格局的突破，也挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)藥物銷售市場(chǎng)和對(duì)成本效益的評(píng)價(jià)。