成年人的腦細(xì)胞是死一個(gè)少一個(gè)，還是能夠不斷產(chǎn)生新神經(jīng)元作為補(bǔ)充？這個(gè)問(wèn)題一直沒(méi)有明確的結(jié)論。不過(guò)，至少在小鼠、猴子等哺乳動(dòng)物中，科學(xué)家們確實(shí)找到證據(jù)，成年后大腦中依然會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元，只是隨著年齡增長(zhǎng)，這種能力會(huì)逐漸下降。與此同時(shí)，認(rèn)知功能隨著衰老逐漸衰退。促進(jìn)大腦補(bǔ)充新的神經(jīng)元，或許是對(duì)抗大腦衰老的一個(gè)重要方法。
頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日上線(xiàn)的一項(xiàng)研究，通過(guò)單細(xì)胞序列分析，找到了新神經(jīng)元產(chǎn)生能力隨衰老而下降的一個(gè)重要影響因素。斯坦福大學(xué)的研究人員在老年小鼠中發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞竟然會(huì)突破血腦屏障入侵大腦，干擾神經(jīng)干細(xì)胞增殖。這一發(fā)現(xiàn)或許為衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
Anne Brunet教授專(zhuān)注于衰老與長(zhǎng)壽機(jī)制的研究，她與同事們把目光集中在小鼠大腦中新神經(jīng)元的“產(chǎn)地”，被稱(chēng)為側(cè)腦室腦下區(qū)（SVZ）的區(qū)域。在成年大腦中，此處的神經(jīng)干細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生新的神經(jīng)元。
研究人員比較了3月齡的年輕小鼠和28-29月齡的老年小鼠，SVZ區(qū)的腦細(xì)胞構(gòu)成有何差別。對(duì)14685個(gè)單細(xì)胞的RNA序列分析顯示，在衰老大腦中，激活的神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞的數(shù)量減少，這意味著新生神經(jīng)元的減少。
與此同時(shí)，他們觀(guān)察到，衰老大腦中竟然存在一類(lèi)免疫細(xì)胞——T細(xì)胞，尤其是高表達(dá)CD8的Ｔ細(xì)胞，這是在年輕小鼠的SVZ區(qū)幾乎不存在的。
這個(gè)結(jié)果讓研究人員很驚訝，因?yàn)楸娝苤?，正常情況下由于血腦屏障的作用，免疫細(xì)胞待在血管內(nèi)，不會(huì)與神經(jīng)細(xì)胞直接接觸。
進(jìn)一步對(duì)年輕小鼠和衰老小鼠的SVZ區(qū)的分析顯示，衰老大腦內(nèi)，這些T細(xì)胞就挨著神經(jīng)干細(xì)胞。用研究人員的話(huà)說(shuō)，T細(xì)胞“浸潤(rùn)”了這個(gè)區(qū)域。
而對(duì)人類(lèi)大腦的研究結(jié)果顯示，老年人的側(cè)腦室同樣也有T細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些“意外出現(xiàn)”的T細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)生的區(qū)域做什么呢？
與同一腦區(qū)在血管內(nèi)的T細(xì)胞相比，研究人員發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入腦的T細(xì)胞會(huì)釋放一種信號(hào)分子，干擾素γ。這種細(xì)胞因子通常是T細(xì)胞在識(shí)別抗原后產(chǎn)生的，在大腦中會(huì)起什么作用卻不清楚。
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，與T細(xì)胞同一區(qū)域的一部分神經(jīng)干細(xì)胞大量表達(dá)干擾素γ的受體以及與響應(yīng)干擾素信號(hào)通路有關(guān)的基因。而監(jiān)測(cè)這些神經(jīng)干細(xì)胞在體內(nèi)的分裂結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它們的增殖能力明顯弱于那些對(duì)干擾素γ響應(yīng)低的神經(jīng)干細(xì)胞。
這么一來(lái)，干擾素γ就很可疑了。是不是它們降低了神經(jīng)干細(xì)胞的增殖？為了檢驗(yàn)這種可能性，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，把T細(xì)胞輸入年輕小鼠的腦中。果然發(fā)現(xiàn)，隨著對(duì)干擾素的響應(yīng)增強(qiáng)，年輕小鼠腦中神經(jīng)干細(xì)胞的增殖也減弱了。
而在體外把T細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞放在一起培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)，T細(xì)胞確實(shí)會(huì)通過(guò)干擾素γ直接干擾神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。
那么，如果在衰老大腦中阻斷干擾素γ，是不是會(huì)讓神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生更多新的神經(jīng)元，進(jìn)而增強(qiáng)認(rèn)知呢？研究人員表示，這類(lèi)誘人的問(wèn)題還有待將來(lái)研究。
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)引起了這一領(lǐng)域很多科學(xué)家的關(guān)注，賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)生物及干細(xì)胞領(lǐng)域的宋洪軍教授在同期《自然》上發(fā)表觀(guān)點(diǎn)，表示相關(guān)結(jié)果“或許可以用來(lái)開(kāi)發(fā)新的療法，針對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗全身與衰老相關(guān)的干細(xì)胞功能障礙”。
參考資料
[1] Ben Dulken et al., (2019) Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic nichesNature. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1362-5
[2] Hongjun Song et al., (2019) T cells inhibit neural stem cells in old brains. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-01832-0
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