當(dāng)腫瘤細(xì)胞從身體的原發(fā)部位擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官時(shí)，癌癥就會(huì)變得致命——這一過程被稱為轉(zhuǎn)移。據(jù)估計(jì)，95%以上的腫瘤死亡是由轉(zhuǎn)移造成的。
要發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞必須侵入周圍的組織，進(jìn)入血液，并在另一個(gè)地方定植，形成繼發(fā)性腫瘤。包括細(xì)胞遷移在內(nèi)的一些轉(zhuǎn)移早期步驟可由一種叫做上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的正常發(fā)育程序的異常激活引起。
6月26日，中科院楊巍維課題組與李國(guó)輝課題組發(fā)表在Nature雜志上[1]的一篇論文鑒定出了一種先前未知的機(jī)制，通過該機(jī)制，一種由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的名為“尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）”的分子可抑制小鼠中EMT的誘導(dǎo)，從而限制肺癌（全世界以及我國(guó)發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤）的轉(zhuǎn)移。研究首次揭示了UDP-Glc抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新功能及作用機(jī)制，為肺癌轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)和阻斷提供了新的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。
為了滿足生長(zhǎng)需求，癌細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)吸收水平通常更高，且代謝通路較正常細(xì)胞有很大改變。在代謝過程中形成的分子對(duì)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖和轉(zhuǎn)移具有重要的支持作用。先前已有研究證實(shí)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞向血液遷移時(shí)，它們會(huì)經(jīng)受細(xì)胞應(yīng)激，而對(duì)抗這種應(yīng)激的代謝變化則會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
在這項(xiàng)新研究中，中科院的科學(xué)家們調(diào)查了腫瘤細(xì)胞的代謝改變是否對(duì)轉(zhuǎn)移還有其它影響。研究者們分別阻斷了在由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的人類肺癌細(xì)胞中表達(dá)的111種代謝酶。利用這些體外培養(yǎng)的細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)，抑制尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）的產(chǎn)生會(huì)削弱細(xì)胞的遷移能力。UGDH可將尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）轉(zhuǎn)化為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA），UDP-GlcUA是生產(chǎn)透明質(zhì)酸等多糖分子所必需的。有研究已表明，透明質(zhì)酸能夠激活細(xì)胞表面的受體來啟動(dòng)EMT，其在腫瘤中的積累通常與臨床結(jié)果不良有關(guān)[2]。
進(jìn)一步的研究顯示，當(dāng)研究人員抑制UGDH的表達(dá)時(shí)，是UDP-Glc的積累導(dǎo)致了細(xì)胞遷移受阻。由于科學(xué)家們已知癌細(xì)胞中的EMT與遷移增加有關(guān)，因此，他們繼續(xù)調(diào)查了是否UDP-Glc對(duì)EMT的誘導(dǎo)也有影響。
研究發(fā)現(xiàn)，UGDH的缺失，也就是UDP-Glc的積累，伴隨著編碼轉(zhuǎn)錄因子蛋白SNAIL的信使RNA（mRNA）穩(wěn)定性的下降。該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)著與EMT相關(guān)的基因的表達(dá)。當(dāng)研究人員將癌細(xì)胞改造成能夠生產(chǎn)SNAIL時(shí)，即便UGDH缺失，癌細(xì)胞也會(huì)遷移。這些結(jié)果表明，UGDH通過影響SNAIL的產(chǎn)生來調(diào)控細(xì)胞遷移。
那么，一種代謝酶究竟是如何影響mRNA穩(wěn)定性的呢？為了解開這一謎題，研究人員調(diào)查了一種結(jié)合并穩(wěn)定mRNA的蛋白——HuR。他們發(fā)現(xiàn)，UDP-Glc可直接與HuR結(jié)合，從而阻止HuR與編碼SNAIL的mRNA相互作用。研究中，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種突變版本的HuR，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與攜帶野生型HuR的細(xì)胞相比，攜帶突變版本HuR的癌細(xì)胞更有可能在小鼠中形成轉(zhuǎn)移。這表明，UDP-Glc和HuR之間的相互作用阻止了HuR在誘導(dǎo)促進(jìn)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞程序中的作用。
當(dāng)研究人員將腫瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，并給其中一些小鼠提供UDP-Glc后，接受UDP-Glc治療的小鼠比未接受UDP-Glc治療的小鼠轉(zhuǎn)移更少。更重要的是，一些有趣的跡象表明，這些重要發(fā)現(xiàn)可能與人類癌癥有關(guān)。
在肺癌中，EGFR受體通常被突變激活，研究者們發(fā)現(xiàn)，通過該受體傳遞的信號(hào)的增加與體外生長(zhǎng)的人類肺癌細(xì)胞中編碼SNAIL的mRNA的穩(wěn)定性增加有關(guān)。他們還觀察到，EGFR的激活觸發(fā)了UGDH中第473位酪氨酸 (Y473)的磷酸化，從而誘導(dǎo)了HuR和UGDH之間的物理相互作用。
UDP-Glc調(diào)控肺癌轉(zhuǎn)移的模型 | UDP-Glc與RNA結(jié)合蛋白HuR相互作用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制HuR對(duì)SNAI1 mRNA的穩(wěn)定效應(yīng)，從而抑制肺癌轉(zhuǎn)移；EGFR信號(hào)激活可促使UGDH與HuR結(jié)合，并將UDP-Glc轉(zhuǎn)化為UDP-GlcUA，從而解除了它對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移的抑制。（圖片來源：Nature）
論文作者們推測(cè)，磷酸化的UGDH與HuR結(jié)合，導(dǎo)致了UDP-Glc向UDP-GlcUA的轉(zhuǎn)化，從而減輕了UDP-Glc對(duì)HuR與編碼SNAIL的mRNA相互作用的抑制，促進(jìn)了SNAIL的積累。
研究中，科學(xué)家們還設(shè)計(jì)了表達(dá)突變版UGDH（缺乏第473位酪氨酸）的人類肺癌細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)，與攜帶野生型UGDH的細(xì)胞相比，攜帶突變版本UGDH的細(xì)胞在小鼠中形成的轉(zhuǎn)移更少。研究人員還指出，在肺癌患者中，UGDH中第473位酪氨酸的磷酸化在轉(zhuǎn)移瘤中比在原發(fā)性腫瘤中更常見，而且這種磷酸化與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。
Nature雜志就該研究發(fā)表的觀點(diǎn)文章指出，這些新發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明，代謝物能夠影響基因表達(dá)程序。不過，UDP-Glc如何在不影響HuR與其它mRNA相互作用的前提下，特異性地影響HuR與編碼SNAIL的mRNA的相互作用，這是一個(gè)懸而未決的問題。
總結(jié)來說，該研究證實(shí)，與促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的代謝物不同，尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）可限制腫瘤的進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓寬了我們對(duì)代謝物影響癌癥的方式的認(rèn)識(shí)，還為肺癌轉(zhuǎn)移的診斷和治療提供了首個(gè)生化標(biāo)志物及干預(yù)新策略。
小結(jié)
領(lǐng)域：癌癥
雜志：Nature
亮點(diǎn)：來自中科院的科學(xué)家們首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）抑制腫瘤的新功能，建立了細(xì)胞代謝與RNA穩(wěn)定性調(diào)控的新連接，為肺癌轉(zhuǎn)移的診斷和治療提供了首個(gè)生化標(biāo)志物及干預(yù)新策略。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
