自2015年仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策一錘落地。大批知名企業(yè)開(kāi)始布局市場(chǎng)容量大的產(chǎn)品，如“苯磺酸氨氯地平片”、“阿莫西林膠囊”、“鹽酸****片”等。而后，隨著近幾年招標(biāo)采購(gòu)模式的轉(zhuǎn)變，過(guò)評(píng)藥品確實(shí)受到各省優(yōu)待，如直接掛網(wǎng)、優(yōu)先使用等。彼時(shí)，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)走向競(jìng)爭(zhēng)白熱化階段。但招標(biāo)價(jià)格聯(lián)動(dòng)機(jī)制的迅速興起，過(guò)評(píng)藥品在價(jià)格上“優(yōu)勢(shì)”并不大，這讓國(guó)內(nèi)企業(yè)意識(shí)到，仿制藥市場(chǎng)盈利的黃金期正在逐漸消逝，而創(chuàng)新藥才是企業(yè)搶占市場(chǎng)的核心籌碼。由此，藥品研發(fā)就成了各大藥企投資的首要項(xiàng)目，而研發(fā)基本思路和基本策略、立題依據(jù)等要素直接決定藥品經(jīng)濟(jì)價(jià)值、技術(shù)價(jià)值的關(guān)鍵。

       鑒于此，作為北京培優(yōu)創(chuàng)新醫(yī)藥生物科技有限公司科學(xué)總監(jiān)、首席咨詢師張哲峰教授在“2019中國(guó)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展大會(huì)暨第四屆中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)?創(chuàng)新峰會(huì)”上從技術(shù)審評(píng)角度分析藥品研發(fā)的立題依據(jù)，并對(duì)當(dāng)下改良型創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了具體的分析。

       1.藥品研發(fā)的基本思路和基本的策略

       2015年出臺(tái)的化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革方案，這個(gè)方案可以說(shuō)當(dāng)前做藥品研發(fā)、藥品評(píng)價(jià)的法規(guī)性的指導(dǎo)性的文件，在這個(gè)文件當(dāng)中，實(shí)際上對(duì)創(chuàng)新藥、改良藥，以及仿制藥做了一個(gè)重新的定義。這個(gè)新的定義在內(nèi)涵和外延上和國(guó)際上更加的接軌，比如說(shuō)對(duì)新藥來(lái)講，一定是一個(gè)全球性，是國(guó)內(nèi)外都沒(méi)有上市一個(gè)新的化合物，更重要的體現(xiàn)在臨床治療方面，新藥應(yīng)該是解決新適應(yīng)癥治療的問(wèn)題。比如改良型新藥，其強(qiáng)調(diào)了臨床優(yōu)勢(shì)，改良的變化。而仿制藥對(duì)原研藥在臨床治療方面，具有可替代性。

       所以，對(duì)于藥品的研發(fā)來(lái)講，關(guān)鍵要素就4個(gè)字：新、同、優(yōu)、實(shí)。在藥品的研發(fā)、藥品的注冊(cè)申報(bào)，有3個(gè)基本的類型：創(chuàng)新、改良和仿制，不同類別研發(fā)的目標(biāo)不同、研發(fā)的特點(diǎn)不同的，研發(fā)的基本的思路也是不同的，比如說(shuō)創(chuàng)新藥，其研發(fā)目標(biāo)一定是要解決臨床方面還沒(méi)有解決的臨床需求，一定是基于臨床的需求開(kāi)發(fā)的。在這個(gè)目標(biāo)下，我們需要考慮的問(wèn)題，如研發(fā)思路和研發(fā)策略？明確某個(gè)適應(yīng)癥在目前的治療中確實(shí)存在未被滿足的需求，在研發(fā)產(chǎn)品多大的劑量、多長(zhǎng)的療程才能滿足？這些研究都是需要逐步的探索性的研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型是不是提示了這樣的信息？

       同時(shí)，一個(gè)新的化合物，首次進(jìn)入人體，能夠帶來(lái)一定的治療作用。但也不可避免的會(huì)帶來(lái)一些副作用、**反應(yīng)，這種**反應(yīng)在多大的劑量下什么樣的人群，有什么措施規(guī)避它？這些研究也是通過(guò)逐步的臨床研究實(shí)現(xiàn)的。再比如，研發(fā)產(chǎn)品在療效方面的表現(xiàn)如何，和現(xiàn)有的治療方法相比是不是效果更好？在不良反應(yīng)方面的表現(xiàn)是什么樣子？哪些是預(yù)料之中的、哪些是預(yù)期之外的、哪些潛在的不良反應(yīng)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)？這些考量均需要進(jìn)一步的，或者是上市之后還要密切觀察的。并且，這些獲益和風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估將決定產(chǎn)品是否可以藥品可以批準(zhǔn)上市，及市場(chǎng)效益如何。

       相對(duì)的，于仿制藥而言，則完全是另外一種情形。長(zhǎng)期以來(lái)，原研在臨床上的花費(fèi)很高，患者的獲得感不強(qiáng)。所以，將大量同療效的、價(jià)格較低的仿制藥推向臨床，是每個(gè)國(guó)家對(duì)仿制藥的要求。仿制藥研發(fā)的目標(biāo)就是要替代原研產(chǎn)品，在臨床上使用。則仿制藥的研發(fā)的思路和策略應(yīng)該說(shuō)是一個(gè)對(duì)比的研究思路，要替代原研產(chǎn)品，和原研產(chǎn)品對(duì)比物質(zhì)基礎(chǔ)、對(duì)比質(zhì)量特征，只有具備了相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，一致的質(zhì)量特征，才可以在臨床上替代原研產(chǎn)品。那么，在仿制藥與原研的對(duì)比性的研究中，如遵循什么樣的原則，針對(duì)什么樣的適應(yīng)癥，什么樣的劑量，什么樣的療程在治療的過(guò)程中需要哪些關(guān)注，這些信息非常重要，但對(duì)于仿制藥不需要重復(fù)研究這些內(nèi)容，它可以直接參考原研藥的部分研究信息。所以仿制藥的研究策略實(shí)質(zhì)就是橋接、對(duì)比。而創(chuàng)新藥完全不同，創(chuàng)新藥是探索性的逐步推進(jìn)的研究思路，綜合權(quán)衡的策略評(píng)估它的上市的必要性。

       再來(lái)說(shuō)說(shuō)改良藥。改良同樣也是基于臨床需求，在現(xiàn)有的藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良、改進(jìn)和提升，以解決這個(gè)藥物在臨床使用方面的部分問(wèn)題。這種研發(fā)是在以上市產(chǎn)品的基礎(chǔ)上做的改良，有些研究信息，不需要企業(yè)再重新研究，如活性成分、安全性、有效性等。同時(shí)，可以引用原研數(shù)據(jù)做改良研發(fā)。所以，改良藥在研究的過(guò)程中具有一些優(yōu)勢(shì)，無(wú)論在研發(fā)的哪個(gè)階段，臨床前、臨床的各期實(shí)驗(yàn)中成功率都比創(chuàng)新藥、比生物藥高很多。并且，從臨床的價(jià)值方面來(lái)講，改良創(chuàng)新要更具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，這是開(kāi)發(fā)者在經(jīng)濟(jì)收益上所看重的。再者，從全球研發(fā)背景來(lái)看，開(kāi)發(fā)新分子、新機(jī)制、新靶點(diǎn)非常困難，而成功率非常低，回報(bào)率、持續(xù)的時(shí)間非常長(zhǎng)。所以，相對(duì)于新分子的創(chuàng)新，這種改良創(chuàng)新越來(lái)越受歡迎。尤其是國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)，改良性的創(chuàng)新是一個(gè)極具潛力的方向。

       改良性創(chuàng)新的研究思路、研究策略，實(shí)際上是探索性研究和對(duì)比性研究綜合的運(yùn)用，通過(guò)對(duì)比性的研究來(lái)求證改良后的產(chǎn)品和被改良的藥物有哪些方面的功能。一般地，劑型不同會(huì)導(dǎo)致血藥濃度、活性成分等在體內(nèi)分布、吸收不同。所以，藥物在做改良時(shí)，要評(píng)估改良性創(chuàng)新的立題、研發(fā)思路需要從這些方面考慮，即改良的目標(biāo)是什么？改良和改進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)在哪里？這種風(fēng)險(xiǎn)是不是控制？通過(guò)什么樣的方式控制？應(yīng)該控制在什么限度、范圍才合理？這是改良創(chuàng)新方面的一個(gè)基本的思路和基本的策略。

       2.關(guān)于研發(fā)的立題目的和立題依據(jù)的討論

       研發(fā)的立題目的和立題依據(jù)是建立在對(duì)藥品研發(fā)的基本思路和策略有一個(gè)非常清晰地了解。做藥的企業(yè)要明白，創(chuàng)新藥的立足點(diǎn)和出發(fā)點(diǎn)一定是基于臨床需求來(lái)開(kāi)展的。創(chuàng)新一定是針對(duì)某個(gè)目的，創(chuàng)新不是目標(biāo)，而是一個(gè)手段，是要達(dá)到這個(gè)目的的手段。在研發(fā)立題之前，對(duì)疾病和治療現(xiàn)狀要有一個(gè)了解，如目標(biāo)適應(yīng)癥它的特點(diǎn)是什么？流行病學(xué)的情況特征是什么？針對(duì)某個(gè)疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段的效果怎么樣？臨床治療的現(xiàn)狀是什么？現(xiàn)有的治療手段還有哪些缺陷？此外，對(duì)開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的作用機(jī)制、安全有效性等方面來(lái)評(píng)估確定立題目的、立題依據(jù)。

       以上考量中，臨床需求是研發(fā)的立題目的和立題依據(jù)的關(guān)鍵。然而，哪些具體的情況才可以理解為滿足了為有效解決的臨床需求，比如說(shuō)對(duì)于缺乏治療手段或無(wú)有效的治療手段的罕見(jiàn)病領(lǐng)域，其必然存在臨床需求；對(duì)于一般疾病無(wú)有效治療，或治療效果不理想、安全性存在問(wèn)題的藥物，其也存在開(kāi)發(fā)的空間。還有一些新發(fā)現(xiàn)的疾病，及藥物療效方面或安全性方面存在嚴(yán)重問(wèn)題等亟需解決臨床需求的目的，均是研發(fā)立題的重要因素。

       接下來(lái)，在確定臨床需求之后，如何判斷它？評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)是什么？這是需要考慮的重要問(wèn)題。比如現(xiàn)有的藥物療效不好，臨床迫切需要療效更好的藥物滿足臨床需求。鑒于這種情況下，開(kāi)發(fā)更優(yōu)效的產(chǎn)品，或者是基于新理論的創(chuàng)新藥，其滿足臨床需求的認(rèn)可度比較高。另外，對(duì)于罕見(jiàn)病，嚴(yán)重威脅生命的，難以治療的疾病。企業(yè)所研發(fā)的產(chǎn)品，只要表現(xiàn)有效，比安慰劑要好，患者在使用產(chǎn)品之后有相當(dāng)?shù)氖找妫湟部烧J(rèn)定為滿足臨床需求。

       在對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)立題上，非臨床方面得到的信息也是非常關(guān)鍵的。比如非臨床安全性研究當(dāng)中，**反應(yīng)的劑量、不發(fā)生**反應(yīng)的的劑量、的劑量等評(píng)估立題的參考因素。但同時(shí)，由于機(jī)體各異性，綜合評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給出的信息不能夠支持進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)的。

       仿制藥研發(fā)目標(biāo)是臨床可替代，它的立題一定是要參考其上市基礎(chǔ)、上市年代、上市的國(guó)家、疾病譜等具體情況。還有結(jié)合產(chǎn)品上市的獲益風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡，因?yàn)樵缙诘墨@益權(quán)衡比和實(shí)際或有不一樣的價(jià)值。另外，從產(chǎn)品的處方特點(diǎn)來(lái)考慮，這種立項(xiàng)、這種技術(shù)、這種特點(diǎn)能不能實(shí)現(xiàn)原研產(chǎn)品的替代，也是值得關(guān)注的問(wèn)題。

       針對(duì)改良創(chuàng)新的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，其改良的基礎(chǔ)可靠性，上市的時(shí)間、地區(qū)等等，改良之后的優(yōu)勢(shì)，是不是解決了產(chǎn)品目前臨床上的不足？答案是，對(duì)原研、對(duì)被改良的藥品來(lái)講，具有優(yōu)勢(shì)。但是和目前對(duì)疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療比較，是否仍具有優(yōu)勢(shì)？值得思考。雖然對(duì)被改良的產(chǎn)品有優(yōu)勢(shì)，但是被改良得產(chǎn)品已不是主流的治療，治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到主流的治療的效果，這種改良同樣可能也會(huì)面臨著一個(gè)立題的問(wèn)題。所以，對(duì)于改良會(huì)帶的風(fēng)險(xiǎn)，及風(fēng)險(xiǎn)的控制，也是在改良階段要考慮的一個(gè)問(wèn)題。

       改良的類別一般是對(duì)同一個(gè)適應(yīng)癥來(lái)開(kāi)展的。分子的改良、分子的優(yōu)化是對(duì)被改良化合物前藥的開(kāi)發(fā)，或者是改變前藥的特征，也是作為改良創(chuàng)新劃分的依據(jù)。比如早前有一個(gè)非常典型的案例，即TDR到TAF經(jīng)過(guò)后續(xù)的改良使得理化性質(zhì)得到改善，原本停留在血液里大部分的藥物，逐漸進(jìn)入肝 臟，進(jìn)而在肝 臟發(fā)揮藥理作用，減少毒副作用。因此，這樣的改良藥既保持了同樣的治療效果，又大大減少不良反應(yīng)，從機(jī)理上來(lái)講它是滿足臨床需求的優(yōu)秀案例。另外，在順應(yīng)性的方面，如某些需要反復(fù)長(zhǎng)期多次給藥的慢性疾病，其開(kāi)發(fā)產(chǎn)品在緩釋作用、精準(zhǔn)治療、釋放行為等方面，能有效地滿足該類疾病的治療需求，則或是一個(gè)不錯(cuò)的研發(fā)方向。