狼瘡生物制劑國(guó)內(nèi)獲批對(duì)SLE治療意義重大

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作者：強(qiáng)森來(lái)源：藥渡

2019-07-10

近日，由GSK開(kāi)發(fā)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首個(gè)生物制劑Belimumab，終于在我國(guó)獲批，國(guó)內(nèi)狼瘡患者在用藥方面再添重要選擇，治療范疇終迎單抗藥物。要知道，在這之前，我國(guó)國(guó)內(nèi)狼瘡患者的治療仍處于使用“傳統(tǒng)激素”+“免疫抑制老藥”階段，故Belimumab的獲批，對(duì)于國(guó)內(nèi)狼瘡治療來(lái)說(shuō)，意義重大！

Part 1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病簡(jiǎn)介

系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾（SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，從典型的器官表現(xiàn)(關(guān)節(jié)、皮膚和腎臟)到罕見(jiàn)的肢體畸形(如收縮性肺綜合征)，好發(fā)于育齡女性；SLE全球總患病率近于(1～5)/10萬(wàn)，男女性別比例為1：9。

目前，SLE患者生存率有所提高，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，涉及基因、表觀遺傳、環(huán)境和激素等諸多因素。SLE患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞異?；罨?，同時(shí)，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生多種自身抗體，從而導(dǎo)致皮膚、心臟、關(guān)節(jié)、漿膜、腎臟、神經(jīng)、肺部等多系統(tǒng)、多器官受損，臨床表現(xiàn)多樣。

Part 2 SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)&免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)對(duì)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)為11條，即面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫學(xué)異常、血液學(xué)異常和抗核抗體異常。

我國(guó)在對(duì)SLE患者實(shí)施臨床診療時(shí)，使用這一分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性和敏感性均較高，能夠達(dá)到96%左右。但仍需注意的是，使用這一標(biāo)準(zhǔn)在發(fā)病早期無(wú)法起到較好的診斷效果。因此在2009年，ACR會(huì)議上對(duì)SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。在分類標(biāo)準(zhǔn)上，將其分為了急性或亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn)、口腔或鼻咽部潰瘍、慢性皮膚狼瘡表現(xiàn)、炎性滑膜炎、非瘢痕性禿發(fā)、腎臟病變、漿膜炎、白細(xì)胞減少、溶血性貧血。通過(guò)這一方法可在患者發(fā)病早期對(duì)其癥狀進(jìn)行較好的觀察和分析，可對(duì)SLE患者起到更好的診斷效果。

SLE的免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

在對(duì)SLE患者實(shí)施免疫學(xué)診斷時(shí)，其標(biāo)準(zhǔn)為以下6條：1）抗-dsDNA抗體滴度至少為實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)；2）抗-Sm抗體呈現(xiàn)出陽(yáng)性；3）ANA滴度高于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)；4）補(bǔ)體出現(xiàn)了降低：5）狼瘡抗凝物陽(yáng)性/梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性/抗心磷脂抗體為正常水平的至少2倍；6）在確診條件方面，若患者在實(shí)施腎臟病理診斷后確診為狼瘡性腎炎并且出現(xiàn)了抗dsDNA抗體或ANA抗體陽(yáng)性，則能夠被確診為SLE。

另外若患者符合其中的4條診斷標(biāo)準(zhǔn)，也可被確診為SLE。免疫學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性均較高，可達(dá)到90%以上，在臨床診斷中能夠起到較好的診斷效果。

Part 3 SLE激素類藥物

對(duì)SLE患者而言，激素類藥物是首選藥物之一，能夠起到較好的治理效果。但激素類藥物需要盡量個(gè)體化，一般為清晨進(jìn)行1次的口服，若患者出現(xiàn)了重要器官受累可加大激素藥物的使用劑量，且激素類藥物也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，因此在實(shí)際的治療中需關(guān)注到患者的臨床癥狀變化，一旦出現(xiàn)了不良反應(yīng)需立即停止使用藥物并對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性的處理，避免不良反應(yīng)更加嚴(yán)重。

Part 4 SLE免疫抑制劑

免疫抑制劑，是當(dāng)前對(duì)SLE患者最為常見(jiàn)的藥物類型，能夠較好的控制SLE患者的病情活動(dòng)，也可減少SLE的爆發(fā)和激素類藥物的使用劑量。常見(jiàn)的免疫抑制劑通常有硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、羥氯喹、環(huán)孢素、雷公藤總苷和環(huán)磷酰胺等藥物，這些藥物在以往的研究中顯示均可對(duì)SLE患者起到較好的治療效果，但這些藥物對(duì)癥狀較為頑固的SLE患者無(wú)法起到較好的治療效果，且副作用須格外關(guān)注。

全球狼瘡相關(guān)疾病已上市藥物

附表1 全球狼瘡相關(guān)疾病已上市藥物

Part 5 近日國(guó)內(nèi)獲批上市的Belimumab單抗P

Belimumab單抗，是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)（2011年）用于治療SLE的生物制劑（也是至今唯一一個(gè)），用于自身抗體陽(yáng)性的成年SLE患者的治療。作為全人源化抗BAFF的單克隆抗體，Belimumab單抗通過(guò)與可溶性BAFF結(jié)合，減少活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)目。

Belimumab單抗的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（BLISS-52和BLISS-76）均達(dá)到了以SLE反應(yīng)指數(shù)-5（SRI-5）作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的主要終點(diǎn)。BLISS-52試驗(yàn)顯示，1和10mg/L這2種劑量的Belimumab單抗組SRI-5反應(yīng)率分別為51%和58%，均明顯高于安慰劑組（44%）。Belimumab單抗可緩解SLE患者癥狀并改善預(yù)后，降低其抗dsDNA抗體水平，同時(shí)升高補(bǔ)體水平。BLISS-76試驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果。另外，疾病活動(dòng)度強(qiáng)、抗dsDNA抗體水平高或補(bǔ)體水平低的患者對(duì)于Belimumab單抗更加敏感。研究者對(duì)接受Belimumab單抗與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合治療的SLE患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤觀察后發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)達(dá)7年的治療過(guò)程中，感染、過(guò)敏反應(yīng)、惡性腫瘤等不良反應(yīng)發(fā)生率保持穩(wěn)定或下降，提示Belimumab單抗長(zhǎng)期使用具有良好的安全性。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)Belimumab進(jìn)行的部分臨床試驗(yàn)

附表2 近年來(lái)國(guó)內(nèi)Belimumab進(jìn)行的部分臨床試驗(yàn)

Part 6 國(guó)內(nèi)企業(yè)針對(duì)SLE的藥品開(kāi)發(fā)

通過(guò)查找，當(dāng)前國(guó)內(nèi)對(duì)于SLE藥品的開(kāi)發(fā)，具有明確信息的品種不超過(guò)10個(gè)，臨床狀態(tài)為II期，分別是榮昌制藥的RCT-18（靶點(diǎn)BAFF/BLyS）和艾森生物的AC-0058TA（靶點(diǎn)BTK），其他品種對(duì)于SLE的臨床處于I期，相關(guān)信息見(jiàn)下表。

國(guó)內(nèi)對(duì)于SLE藥品的開(kāi)發(fā)情況