2019年ASCO年會上，突破性研究KEYNOTE-062結(jié)果公布，為免疫治療進軍胃癌一線治療點亮希望，在業(yè)界引起巨大反響，同時也因研究設(shè)計和結(jié)果的復(fù)雜性引發(fā)諸多熱議。特邀中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的徐建明教授和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的劉天舒教授，對該研究做深度解讀。
胃癌免疫治療現(xiàn)狀
晚期胃癌的化療療效不盡如人意，而對于靶向治療，有明確靶點的HER2陽性人群占比很少，因此迫切需要開發(fā)出更好的藥物，使患者獲得更長的生存獲益。當(dāng)前，免疫治療在腫瘤領(lǐng)域的研究如火如荼?；贏TTRACTION 02和KEYNOTE-059研究，PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗已寫入胃癌指南的三線治療推薦。在KEYNOTE-059研究中，總體人群的客觀緩解率（ORR）是11.6%，但在CPS評分比較高的PD-L1陽性患者中，ORR達到15.5%，因此在晚期胃癌的免疫治療中希望有一個明確的標(biāo)志物能夠幫助我們判斷治療有效的獲益人群。
KEYNOTE-062研究解讀
KEYNOTE-062是帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療對比單純化療治療晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌的Ⅲ期研究，該研究有2個終點，第1個研究終點達到預(yù)期，帕博利珠單抗單藥與化療相比顯示出非劣效性，而且在CPS≥10的患者中，顯示出優(yōu)效性。因此未來PD-1單抗帕博利珠單抗用于胃癌一線治療將會得到全世界腫瘤專家的認(rèn)可。對于CPS≥10的患者，帕博利珠單抗可能會成為未來的一線標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。而研究的第2個終點未達到，帕博利珠單抗聯(lián)合化療沒有優(yōu)效于單純化療，這實際上存在很多爭議。我個人認(rèn)為，主要問題是東西方人群的免疫微環(huán)境不同，高加索人種的腫瘤微環(huán)境中，免疫處于更加活躍的狀態(tài)，而亞裔人群則處于更加抑制的狀態(tài)，因此，白種人和亞裔人種間，免疫治療與化療聯(lián)合的獲益程度可能會不同，雖然KEYNOTE-062研究聯(lián)合化療組的亞組分析結(jié)果還沒有報道，但是在以往新加坡人針對腫瘤微環(huán)境做的基礎(chǔ)研究中，高加索人種與日本人相比較，免疫微環(huán)境差別非常大，無論CD8、CD68、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）還是Treg的差別都很大。這種免疫微環(huán)境的差別可能使得免疫聯(lián)合化療對東西方人種的獲益產(chǎn)生了差別，當(dāng)然這個猜想還有待于KEYNOTE-062研究最終結(jié)果的證實。
今年ASCO年會上公布的KEYNOTE-062研究引起大家很大的關(guān)注，主要是這個研究的設(shè)計比較復(fù)雜，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療是優(yōu)效性檢驗，帕博利珠單抗單藥對比化療是非劣效性檢驗。研究結(jié)果頗令人意外。因為按原來的設(shè)想，帕博利珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)該優(yōu)于化療，但實際上最終的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果卻顯示無差異。而帕博利珠單抗單藥與化療相比，確實達到了預(yù)設(shè)的非劣效目標(biāo)，而且在CPS評分比較高的人群中顯示出優(yōu)效性的結(jié)果。這提示我們，標(biāo)志物的選擇非常關(guān)鍵，PD-L1的表達越高， 從PD-1抑制劑中獲益的可能性就會越大。在臨床實踐中，我們應(yīng)該關(guān)注每個患者腫瘤標(biāo)本的PD-L1表達，并對PD-L1表達的檢測方法、檢測試劑、判讀標(biāo)準(zhǔn)等加以規(guī)范。
聯(lián)合治療雖然沒有獲得預(yù)想的結(jié)果，但我們并不否認(rèn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療的可能性，研究失敗或許是因為沒有找到更好的獲益人群。除了KEYNOTE-062，關(guān)于晚期胃癌一線免疫治療的研究還有很多，研究中大家都在關(guān)注如何富集優(yōu)效性的人群。關(guān)于富集優(yōu)勢人群的指標(biāo)，僅僅PD-L1的表達就已經(jīng)足夠，還是要聯(lián)合其他的指標(biāo)，有待進一步探索。
KEYNOTE-062研究對臨床實踐及未來研究的啟示意義
從KEYNOTE-062研究中，我們可以看到帕博利珠單抗單藥在一部分人群中確實很有效。我認(rèn)為，在化療不耐受的人群當(dāng)中，可以考慮采用免疫治療單藥作為一線治療。對于驅(qū)動基因如HER2陰性的人群，免疫單藥可以作為一線治療的選擇；而對于HER2擴增的人群，還是以靶向治療聯(lián)合化療為主，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療，如 2019年初召開的ASCO GI大會上報道了一項帕博利珠單抗 曲妥珠單抗 化療一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅱ期研究，結(jié)果顯示聯(lián)合方案耐受性良好，且療效鼓舞人心，ORR達87%，DCR達到，在中位隨訪6.6個月后，12個月的總生存（OS）率達到76%。該研究提示對于HER2陽性的胃癌，基于精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物檢測的基礎(chǔ)上，免疫治療依然能取得很好的療效。此外，一線化療后以免疫治療作為維持治療也是一個值得探索的方向，因為總體來說免疫治療的安全性和耐受性較好，有作為維持治療的應(yīng)用空間，當(dāng)然這需要相應(yīng)研究加以證實。
免疫治療的生物標(biāo)志物探索
既往研究表明，除PD-L1陽性患者外，MSI-H和EBV感染的人群也能從免疫治療中獲益，證據(jù)比較充分。胃癌PD-L1、dMMR/MSI-H和EBV是目前已寫入指南的免疫治療生物標(biāo)志物。我們要求每一例胃癌患者都能夠?qū)@些標(biāo)志物做相應(yīng)的檢測，以給予最合適的治療。
對于胃癌的免疫治療療效預(yù)測生物標(biāo)志物PD-L1表達，先是沿用肺癌中采用的腫瘤細胞上PD-L1的表達即TPS，現(xiàn)在已逐漸過渡到CPS。因為對于食管癌和胃癌來說，TPS表達的絕對量沒有在肺癌中那么高，所以無法以TPS區(qū)分獲益人群。而在腫瘤周圍的微環(huán)境中，炎性細胞表面也表達PD-L1，因此通過不同的CPS域值能更好地把獲益人群從總體人群中區(qū)分開。如KEYNOTE-059中帕博利珠單抗在CPS≥1的患者中療效更好。此外，CPS在食管癌免疫治療中的療效預(yù)測價值也已得到證實。
KEYNOTE-181是一項帕博利珠單抗對比化療二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（SCC）或腺癌的隨機Ⅲ期研究，該研究有3個終點，一個針對ITT人群，一個針對SCC人群，另一個針對PD-L1陽性人群。PD-L1指標(biāo)以CPS≥10作為界值。結(jié)果顯示，在CPS≥10的患者人群中，帕博利珠單抗組生存獲益明顯優(yōu)于化療組，而且兩組間的絕對獲益差異遠遠超過ITT人群和SCC患者。該研究提示：在食管癌當(dāng)中，第一，免疫單藥二線治療的數(shù)據(jù)是比較充分的；第二，能夠獲益的人群也是比較明確的，那就是CPS≥10的人群。因此CPS評分格外重要。而CPS評分的準(zhǔn)確性有賴于病理檢測和判讀的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，這樣我們才能在基于生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)上富集到獲益的人群。
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