19日，《科學(xué)》雜志以研究長(zhǎng)文（Research Article）的形式在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)工程院院士、南開(kāi)大學(xué)校長(zhǎng)曹雪濤課題組的研究，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)存在能特異性識(shí)別病毒DNA的天然免疫受體分子，可啟動(dòng)對(duì)病毒的“強(qiáng)反擊”。
整個(gè)全新機(jī)制的關(guān)鍵是一種被稱(chēng)為異質(zhì)性細(xì)胞核核糖蛋白A2B1（hnRNP-A2B1）的蛋白分子。“用‘民兵’來(lái)形容hnRNP-A2B1再合適不過(guò)，它在平時(shí)是‘民’，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)mRNA，遇到病毒攻擊的戰(zhàn)時(shí)，就變成‘兵’，通過(guò)蛋白‘聚變’、甲基化等變化從細(xì)胞核內(nèi)移位到細(xì)胞質(zhì)激活天然免疫信號(hào)通路、啟動(dòng)抗病毒效應(yīng)。”曹雪濤說(shuō)。
曹雪濤院士與博士后王蕾、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室講師溫明岳一起，先鎖定關(guān)鍵病毒DNA識(shí)別分子，隨后逐步“牽出”激活免疫功能的細(xì)胞通路。
團(tuán)隊(duì)首先用生物素標(biāo)記的病毒DNA作為“釣餌”，從細(xì)胞核提取物中“釣”出DNA結(jié)合蛋白，進(jìn)行質(zhì)譜鑒定和二維電泳篩選，進(jìn)一步鎖定細(xì)胞核內(nèi)能夠在病毒感染之后移位到細(xì)胞質(zhì)中的蛋白分子，通過(guò)一系列細(xì)胞功能與動(dòng)物試驗(yàn)，從23個(gè)候選分子中，最終鑒定出hnRNPA2B1是一個(gè)關(guān)鍵的核內(nèi)DNA天然免疫識(shí)別受體。
隨后團(tuán)隊(duì)弄清了蛋白從“民”到“兵”的升華過(guò)程：其是二聚化（2個(gè)分子聚合）后，在第226位精氨酸位點(diǎn)發(fā)生了去甲基化。“武裝”之后的識(shí)別分子會(huì)從細(xì)胞核移動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)中激活干擾素表達(dá)的相關(guān)通路。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)hnRNPA2B1能夠促進(jìn)cGAS、IFI16、STING等DNA識(shí)別受體mRNA的m6A修飾及出核，從而放大和增強(qiáng)這些細(xì)胞質(zhì)中的已知天然免疫分子的效能。
該發(fā)現(xiàn)揭示了細(xì)胞核內(nèi)的蛋白分子參與天然免疫識(shí)別及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新機(jī)制，為抗病毒治療與炎癥疾病防治提供了新思路和潛在藥物研發(fā)新靶標(biāo)。
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