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       Relugolix概述

       2019年1月8日，由武田研發(fā)的Relugolix獲得PMDA批準(zhǔn)在日本上市，商品名為Relumina®（口服片劑，每片含40 mg Relugolix），用于改善子宮肌瘤引起的下列癥狀：月經(jīng)過(guò)多、下腹痛、腰痛和貧血。除用于治療子宮肌瘤外，該藥正在多個(gè)國(guó)家開(kāi)展子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛以及前列腺癌等適應(yīng)癥的臨床III期試驗(yàn)。

       Relugolix于2008年1月在日本開(kāi)展子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥引起的相關(guān)疼痛臨床I期試驗(yàn)，到最終于2019年1月8日經(jīng)PMDA獲批上市歷時(shí)11年。該藥最初由武田研發(fā)，Myovant Sciences（Roivant和武田組建的公司）于2016年6月獲得除日本和其他亞洲國(guó)家在外的全球獨(dú)家授權(quán)。2018年5月，ASKA Pharmaceutical獲得武田授權(quán)在日本獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Relugolix的權(quán)利。

       Relugolix片于2018年4月11日在中國(guó)申請(qǐng)臨床，2018年7月6日獲批臨床，2018年12月10日在中國(guó)開(kāi)展Relugolix治療晚期前列腺癌的臨床IIII期試驗(yàn)。

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       GnRH靶點(diǎn)介紹

       自然界中所有的GnRH十肽都是高度保守序列，長(zhǎng)度、氨基末端（pGlu-His-Trp-Ser）和羧基末端（Pro-Gly-NH2）基本一致。GnRH作為下丘腦-垂體-卵巢軸的關(guān)鍵因子與性腺功能有密切關(guān)系。下丘腦可以周期性向垂體發(fā)送脈沖式GnRH信號(hào)，而且只有脈沖式的GnRH釋放才能引起促性腺激素的合成和分泌。持續(xù)性的GnRH用藥會(huì)麻痹腦垂體而抑制LH的釋放。GnRH靶點(diǎn)藥物按作用機(jī)制分為GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑，具體如表1所示。

       表1.GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑作用機(jī)制及特點(diǎn)匯總表

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       治療子宮肌瘤的GnRH靶點(diǎn)上市及在研藥物

       表2.作用于GnRH靶點(diǎn)治療子宮肌瘤上市藥物統(tǒng)計(jì)表

       Relugolix是口服非肽類活性的GnRH拮抗劑。在日本開(kāi)展一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Relugolix對(duì)比亮丙瑞林非劣效性臨床III期試驗(yàn)。主要治療終點(diǎn)即在給藥后6周至12周，月經(jīng)失血評(píng)估總分?jǐn)?shù)低于10的患者病例數(shù)比例。Relugolix治療組和亮丙瑞林治療組中出血量明顯減少的患者比例相近（82.2% Vs. 83.1%），試驗(yàn)結(jié)果證明Relugolix非劣效于亮丙瑞林。Relugolix對(duì)照安慰劑，能顯著減輕子宮肌瘤引起的疼痛（NRS評(píng)分值≤1分患者比例，Relugolix組與安慰劑組相比，56.1% Vs. 3.1%）。

       該藥主要不良反應(yīng)包括潮熱、子宮不規(guī)則出血、月經(jīng)過(guò)多、頭痛、多汗等。有小于1%患者由于雌激素降低作用出現(xiàn)絕經(jīng)期抑郁癥。相比于GnRH激動(dòng)劑均為注射劑，Relugolix為口服片劑，患者用藥方便，作為GnRH拮抗劑不發(fā)生“flare-up”效應(yīng)。具有靈活性，可應(yīng)用于月經(jīng)周期的任何階段，具有抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時(shí)間短，停藥后垂體功能可迅速恢復(fù)等特點(diǎn)，與GnRH激動(dòng)劑相比優(yōu)勢(shì)顯著。

       GnRH激動(dòng)劑在治療子宮肌瘤中可縮小肌瘤體積及子宮體積，效果顯著?；颊咧委熀笸唇?jīng)、非經(jīng)期下腹痛和壓迫癥狀等均可迅速緩解。治療3個(gè)月時(shí)子宮體積較前平均縮小約50%，閉經(jīng)率達(dá)到95%以上，90%以上的患者血清雌二醇達(dá)到去勢(shì)水平。GnRH激動(dòng)劑相對(duì)價(jià)格較高，超70%的患者出現(xiàn)低雌激素血癥有關(guān)癥狀，用藥患者提前出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、出汗、煩躁、失眠、情緒不穩(wěn)定、性欲減退、關(guān)節(jié)疼痛及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

       亮丙瑞林更溫和下調(diào)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，逐漸降低激素水平，與曲普瑞林相比耐受性更好，絕經(jīng)期癥狀發(fā)生比例更低。

       表3.作用于GnRH靶點(diǎn)治療子宮肌瘤臨床在研藥物統(tǒng)計(jì)表

       Elagolix和Linzagolix均為口服非肽類GnRH拮抗劑，用于改善子宮肌瘤引起的出血過(guò)多等均處于臨床III期試驗(yàn)。2017年7月4日，艾伯維公布Elagolix臨床IIb試驗(yàn)結(jié)果，治療6個(gè)月達(dá)到主要治療終點(diǎn)，明顯降低重度月經(jīng)出血量。表明Elagolix顯著減少患有子宮肌瘤患者的嚴(yán)重月經(jīng)出血癥狀。兩款藥物均優(yōu)先子宮內(nèi)膜異位癥引起疼痛申請(qǐng)上市后擴(kuò)大子宮肌瘤適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)策略。

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       治療子宮內(nèi)膜異位癥的GnRH靶點(diǎn)上市及在研藥物

       GnRH靶點(diǎn)藥物可作為治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的月經(jīng)疼痛的二線治療藥物。

       GnRH激動(dòng)劑可下調(diào)垂體功能，造成暫時(shí)性藥物去勢(shì)及體內(nèi)低雌激素狀態(tài)。也可在外周與GnRH激動(dòng)劑受體結(jié)合抑制在位和異位內(nèi)膜細(xì)胞的活性。不良反應(yīng)主要是低雌激素血癥引起的圍絕經(jīng)期癥狀。

       2018年7月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Elagolix用于治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的中度至重度疼痛。Elagolix是首個(gè)口服非肽類活性GnRH拮抗劑，臨床III期試驗(yàn)（Elaris EM-I和Elaris EM-II試驗(yàn)）結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥能顯著緩解經(jīng)期每日盆腔疼痛、非經(jīng)期盆腔疼痛、性 交痛等3種類型的子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛且耐受性良好。Elagolix的不良反應(yīng)與肽類GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑相似，包括潮熱、頭痛、骨密度影響程度較低等，屬于輕、中度不良反應(yīng)。

       相比于GnRH激動(dòng)劑，Elagolix具有較高的口服生物利用度，避免了注射引起的疼痛和過(guò)敏反應(yīng)，增加患者依從性。與醋酸甲羥孕酮相比，Elagolix可減少突破性出血的困擾，停藥后患者可立刻恢復(fù)月經(jīng)周期，適合計(jì)劃懷孕的女性。

       2015年11月，Kissei Pharmaceuticals授權(quán)ObsEva該藥除亞洲地區(qū)的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。藥物由Kissei Pharmaceuticlas提供，雙方平行開(kāi)發(fā)該藥物。Linzagolix的臨床IIb期（EDELWEISS試驗(yàn)）試驗(yàn)結(jié)果表明，Linzagolix可明顯減少子宮內(nèi)膜異位癥患者的盆腔疼痛達(dá)到主要治療終點(diǎn)。2019年5月，ObsEva宣布啟動(dòng)臨床III期試驗(yàn)（EDELWEISS 2試驗(yàn)，NCT03986944）用于評(píng)價(jià)Linzagolix（75 mg/d或200 mg/d, 治療周期3個(gè)月）聯(lián)合反向添加方案對(duì)比安慰劑治療中度至重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛。ObsEva計(jì)劃于明年向FDA提交Linzagolix治療子宮內(nèi)膜異位癥的新藥上市申請(qǐng)。

       SHR7280是恒瑞開(kāi)發(fā)的1類新藥，該藥為國(guó)內(nèi)首款自主研發(fā)的口服非肽類GnRH拮抗劑，其核心化合物中國(guó)授權(quán)專利應(yīng)為CN104884457B，為吡唑并嘧啶酮類或吡咯并三嗪酮類衍生物。2018年4月16日獲批臨床，2018年8月30日開(kāi)展子宮內(nèi)膜異位癥臨床I期試驗(yàn)。恒瑞在該靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)緊跟國(guó)際前沿。

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       治療前列腺癌的GnRH靶點(diǎn)上市及在研藥物

       前列腺癌是一種雄激素依賴的惡性腫瘤，對(duì)于不適合根治性切除患者首選的治療方法是內(nèi)分泌治療，包括GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑藥物治療。

       GnRH拮抗劑能直接、快速抑制垂體性腺軸，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。阿巴瑞克和地加瑞克均為肽類GnRH拮抗劑。阿巴瑞克是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療前列腺癌的GnRH拮抗劑，由于組胺釋放引起的全身變態(tài)過(guò)敏感應(yīng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，該藥物在上市1年后撤市。為提高與GnRH受體結(jié)合親和力和生物利用度以及抵御酶降解的穩(wěn)定性而延長(zhǎng)半衰期，輝凌公司開(kāi)發(fā)了地加瑞克，其具有長(zhǎng)效和弱組胺釋放特性，批準(zhǔn)治療激素敏感型晚期前列腺癌。

       目前僅有Relugolix和Ozarelix開(kāi)發(fā)前列腺癌適應(yīng)癥，Ozarelix為第四代肽類GnRH拮抗劑處于II期臨床試驗(yàn)階段。

       除子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺癌適應(yīng)癥外，GnRH激動(dòng)劑還可用于輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌等。GnRH拮抗劑還用于治療輔助生殖、預(yù)防促黃體生成素高峰過(guò)早出現(xiàn)，控制卵巢刺激，代表性上市藥物如加尼瑞克、西曲瑞克。

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       GnRH靶點(diǎn)上市藥物全球市場(chǎng)

       GnRH靶點(diǎn)上市藥物全球市場(chǎng)容量呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)的趨勢(shì)，2018年GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑全球市場(chǎng)銷售總額達(dá)到44億美元，排名前三甲為GnRH激動(dòng)劑亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，分別占市場(chǎng)份額的56.6%、17.2%和12.2%。肽類GnRH拮抗劑上市藥物西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克全球市場(chǎng)銷售額維持在1.4-1.5億美元。隨著Elagolix和Relugolix相繼獲批上市且不斷擴(kuò)展其適應(yīng)癥，GnRH靶點(diǎn)藥物將重新劃分市場(chǎng)格局，口服非肽類GnRH拮抗劑有望搶占GnRH激動(dòng)劑的市場(chǎng)份額。

       圖4.2018年GnRH靶點(diǎn)藥物全球市場(chǎng)銷售額

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       藥渡觀點(diǎn)

       GnRH靶點(diǎn)藥物包括GnRH激動(dòng)劑、肽類GnRH拮抗劑和口服非肽類GnRH拮抗劑。與GnRH激動(dòng)劑相比，GnRH拮抗劑不發(fā)生“flare-up”效應(yīng)。具有靈活性，可應(yīng)用于月經(jīng)周期的任何階段，抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時(shí)間短，停藥后垂體功能可迅速恢復(fù)，抑制作用具有劑量依賴性。

       口服非肽類GnRH拮抗劑具有口服生物利用度高、避免注射引起的疼痛感和過(guò)敏反應(yīng)，用藥方便，增加了患者依從性，同時(shí)避免肽類GnRH拮抗劑引起過(guò)敏反應(yīng)?？诜请念怗nRH拮抗劑是該類靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。

       目前GnRH靶點(diǎn)藥物主要開(kāi)發(fā)子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺癌等適應(yīng)癥，其他可開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥包括輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌、預(yù)防促黃體生成素高峰過(guò)早出現(xiàn)控制卵巢刺激等。

       由于GnRH靶點(diǎn)藥物全球市場(chǎng)容量處于穩(wěn)步小幅增長(zhǎng)趨勢(shì)，且GnRH激動(dòng)劑亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林為醫(yī)生熟知品種，且均開(kāi)發(fā)出長(zhǎng)效劑型，較難更改醫(yī)生處方習(xí)慣。因此，藥廠開(kāi)發(fā)臨床在研品種較少，熱情不高。

       隨著Elagolix和Relugolix相繼獲批上市，利用口服片劑的優(yōu)勢(shì)、自身藥物作用機(jī)制特點(diǎn)以及與GnRH激動(dòng)劑相似的療效，有望打破現(xiàn)有市場(chǎng)格局，非肽類GnRH拮抗劑將逐步搶占GnRH激動(dòng)劑市場(chǎng)份額。除以上兩款藥物外，Kissei Pharmaceuticals/ObsEve開(kāi)發(fā)的Linzagolix計(jì)劃在2020年以子宮內(nèi)膜異位癥向FDA提交上市申請(qǐng)，后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大口服非肽類GnRH拮抗劑市場(chǎng)份額。

       恒瑞的SHR7280是國(guó)內(nèi)首款自主研發(fā)的口服非肽類GnRH拮抗劑，目前處于臨床I期，開(kāi)展子宮內(nèi)膜異位癥適應(yīng)癥，緊跟國(guó)際前沿。

       從總體上分析，GnRH靶點(diǎn)藥物市場(chǎng)銷售仍然以GnRH激動(dòng)劑為主，如亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲譜瑞林，尤其是亮丙瑞林占據(jù)總體市場(chǎng)銷售的半壁江山。隨著口服非肽類GnRH拮抗劑的相繼上市，有望搶占GnRH激動(dòng)劑市場(chǎng)份額，打破現(xiàn)有市場(chǎng)格局。