2019國際艾滋病學(xué)會(huì)艾滋病科學(xué)會(huì)議（IAS2019）近日在墨西哥城召開。會(huì)上，包括吉利德、葛蘭素史克、強(qiáng)生在內(nèi)的多家藥企公布了HIV新藥研發(fā)方面的最新進(jìn)展。

       1、TLR7激動(dòng)劑

       吉利德會(huì)上公布了來自Toll樣受體7（TLR7）激動(dòng)劑的兩項(xiàng)研究，這是HIV治愈項(xiàng)目的一部分。I期和臨床前研究結(jié)果表明，口服TLR7激動(dòng)劑vesatolimod（GS-9620）和GS-986可誘導(dǎo)免疫激活，并遵循了早期臨床前研究，表明TLR7激動(dòng)劑作為組合方案的一部分，可導(dǎo)致潛在的病毒清除。即使在病毒學(xué)上被抑制的個(gè)體中也存在HIV病毒庫，其清除被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)HIV治愈的主要障礙。

       vesatolimod在HIV感染者中是安全的且藥效活躍

       這是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照I期研究，入組了48例接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物（ART）治療的HIV感染者，中位年齡47歲（43例男性），中位治療時(shí)間為8.1年。研究中，36例患者接受了劑量遞增的vesatolimod（1-12mg）、12例患者接受了安慰劑，隔一周給藥一次。結(jié)果顯示，vesatolimod在較高劑量下能刺激一系列的免疫反應(yīng)。在所有劑量下，vesatolimod的耐受性都很好，沒有與藥物相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)不良事件，沒有相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也沒有導(dǎo)致研究藥物中斷的不良事件。36例受試者中有9例在劑量≥2mg時(shí)觀察到與藥物相關(guān)的不良事件，包括輕微的、短暫的流感樣癥狀，這與先前的研究一致。這些癥狀在一天內(nèi)就消失了，并且沒有發(fā)生在每種劑量下。

       研究表明，可以給HIV感染者口服具有免疫效果且耐受性良好的vesatolimod。研究結(jié)果支持了調(diào)查vesatolimod作為聯(lián)合治療方案一部分的潛在作用，以實(shí)現(xiàn)無需服用ART藥物對(duì)HIV的良好持久控制。

       GS-986在感染SIV、ART抑制的恒河猴中可誘導(dǎo)免疫刺激反應(yīng)

       這項(xiàng)臨床前研究在2例猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的、病毒學(xué)抑制的恒河猴幼猴中調(diào)查了口服GS-986的效果。在7個(gè)月大時(shí)，2例幼猴口服0.1mg GS-986，4周后第二次給藥0.3mg，兩種情況下均檢測血液計(jì)數(shù)、病毒載量、細(xì)胞因子濃度和免疫反應(yīng)。在0.1mg和0.3mg劑量水平下，GS-986誘導(dǎo)了免疫系統(tǒng)活化，觀察到外周血漿細(xì)胞因子/趨化因子和免疫細(xì)胞活化增加。GS-986耐受性良好，全血計(jì)數(shù)正常，維持病毒學(xué)抑制。這些結(jié)果為現(xiàn)有的GS-986臨床前數(shù)據(jù)添加了新的信息，以支持未來在HIV患者中口服TLR7激動(dòng)劑的潛在應(yīng)用。

       2、衣殼抑制劑GS-6207

       會(huì)上還公布了GS-6207治療HIV感染者的首批臨床數(shù)據(jù)。Ib期研究數(shù)據(jù)提供了首個(gè)概念驗(yàn)證，即HIV衣殼抑制可導(dǎo)致體內(nèi)病毒載量顯著下降。此外，會(huì)上公布的臨床前數(shù)據(jù)表明，體外對(duì)GS-6207的耐藥性不會(huì)導(dǎo)致對(duì)用于治療HIV的其他類別藥物的耐藥性。

       Ib期研究將未接受過衣殼抑制劑的HIV患者隨機(jī)分為兩組：一組接受皮下注射GS-6207（50 mg、150 mg和450 mg劑量；n=6/劑量），另一組接受安慰劑（n=6）。主要終點(diǎn)是通過10天的治療限度地減少HIV-1 RNA。結(jié)果顯示，在每一劑量組中，第10天HIV-1 RNA的平均減少量為1.8至2.2 log10拷貝/毫升，均顯著高于安慰劑組（均p＜0.0001）。沒有患者經(jīng)歷嚴(yán)重不良事件或因不良事件中止治療。最常見的不良事件是注射部位的輕度到中度反應(yīng)（63%；15/24），均為自限性。

       GS-6207是一種長效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物，可皮下注射，最近獲美國FDA授予突破性藥物資格，用于已過度治療的多藥耐藥HIV感染者。

       強(qiáng)生在會(huì)上公布了來自I/IIa期臨床研究ASCENT（HPX2003/HVTN 118）的最新數(shù)據(jù)。該研究評(píng)估了一種基于馬賽克（mosaic）設(shè)計(jì)策略的預(yù)防性**方案用于預(yù)防HIV-1感染的效果。結(jié)果顯示，在方案中添加二價(jià)Clade C和Mosaic gp140組合與單價(jià) Clade C gp140相比可以提高對(duì)全球不同HIV病毒株的免疫反應(yīng)。這款馬賽克**含有馬賽克免疫原，這些免疫原是利用多種HIV-1亞型的基因創(chuàng)造的，目的是提供一種可用于全球任何地方的“全球性”**。

       ASCENT研究在肯尼亞、盧旺達(dá)、美國開展，共入組了152例健康成人。研究中，受試者分別接種：四價(jià)馬賽克腺病毒血清型26載體（Ad26.Mos4.HIV）和磷酸鋁為佐劑的二價(jià)Clade C/Mosaic gp140（n=100）、Ad26.Mos4.HIV和有佐劑的單價(jià)Clade C gp140（n=26）、安慰劑（n=26）。研究評(píng)估了Clade C和Mosaic gp140二價(jià)組合與單價(jià)Clade C gp140的免疫原性。

       結(jié)果顯示，在第52周（最后一次**接種后4周），兩種主動(dòng)**方案都能誘導(dǎo)對(duì)所有測試抗原的結(jié)合和功能性抗體，即對(duì)多種HIV-1亞型誘導(dǎo)了高免疫應(yīng)答。值得注意的是，Clade C和Mosaic gp140二價(jià)組合增強(qiáng)了對(duì)Clade B的免疫應(yīng)答，并且沒有降低對(duì)Clade C的免疫應(yīng)答。Clade B是美洲、西歐、澳大利亞的主要亞型，而Clade C在南非、非洲之角、印度很普遍。研究中，2種主動(dòng)方案的耐受性良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

       默沙東在會(huì)上公布了核苷逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑（NRTTI）islatravir（前稱MK-8591）的I期研究數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、兩組、雙盲、安慰劑對(duì)照、適應(yīng)性設(shè)計(jì)研究，在健康成人志愿者中開展，評(píng)估了使用一種聚合物藥物洗脫植入物給藥islatravir的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。受試者隨機(jī)接受含islatravir劑量62mg（n=6）、54mg（n=6）或含安慰劑（n=4）植入物，皮下植入非優(yōu)勢手（non-dominant hand）的上臂皮膚內(nèi)。12周后移除植入物，并對(duì)受試者進(jìn)行為期4周的評(píng)估。

       結(jié)果顯示，兩種劑量植入物均導(dǎo)致PBMC的胞內(nèi)islatravir濃度，在12周內(nèi)保持高于計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)閾值。根據(jù)隨后的建模，含62mg islatravir的植入物在12個(gè)月（甚至更長）內(nèi)可提供遠(yuǎn)高于閾值的藥物水平，為其作為一年一次PrEP方案的潛力提供了早期證據(jù)。研究結(jié)果還表明，胞內(nèi)藥物濃度可以通過改變植入物中的islatravir荷載來進(jìn)行控制。研究中，沒有受試者因不良事件中斷治療，也沒有報(bào)告與植入物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在生命體征、心電圖參數(shù)、安全性實(shí)驗(yàn)室研究的匯總分析中islatravir與安慰劑之間沒有臨床顯著差異，未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性藥物相關(guān)效應(yīng)。

       目前，islatravir正開發(fā)用于：聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物作為每日一次的口服2藥方案，用于HIV感染的治療；作為一種單藥療法，包括每年一次的植入物和每月一次的口服制劑，用于PrEP。

       GSK旗下ViiV公布了首創(chuàng)附著抑制劑fostemsavir III期臨床研究BRIGHT的96周積極數(shù)據(jù)。Fostemsavir是temsavir的一種前藥，temsavir可直接結(jié)合至HIV-1包膜糖蛋白gp160復(fù)合物內(nèi)的gp120亞單位，并阻止病毒與細(xì)胞CD4受體之間的初始相互作用，從而阻止病毒附著到細(xì)胞CD4受體并進(jìn)入宿主細(xì)胞。目前，temsavir尚未獲任何監(jiān)管批準(zhǔn)，ViiV正開發(fā)fostemsavir聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物用于已過度治療的多藥耐藥HIV-1感染者。

       BRIGHT研究入組了371例難治性多藥耐藥HIV-1患者，這些患者對(duì)目前可用的6類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物中的4類具有耐藥性、不可耐受性和/或禁忌癥。研究包括兩個(gè)隊(duì)列（隨機(jī)和非隨機(jī)），評(píng)估了fostemsavir與優(yōu)化背景療法（OBT）聯(lián)合使用的安全性和有效性。隨機(jī)隊(duì)列中，患者在基線時(shí)對(duì)1類但不超過2類ARV藥物保持完全活性，但不能從剩余的藥物類別中形成可行的ARV方案，這些患者以1:3比例隨機(jī)分配，在其當(dāng)前失敗的治療方案中加入fostemsavir或安慰劑，進(jìn)行連續(xù)8天的功能性單藥治療。主要終點(diǎn)是隨機(jī)隊(duì)列l(wèi)og10 HIV-1 RNA在第1天與第8天之間的平均變化。8天雙盲期之后，隨機(jī)隊(duì)列所有患者接受開放標(biāo)簽fostemsavir和OBT治療。

       結(jié)果顯示，在隨機(jī)隊(duì)列中，從48周至96周，病毒學(xué)抑制率和免疫應(yīng)答率進(jìn)一步增加。具體數(shù)據(jù)為：

       在第96周，fostemsavir與OBT治療患者中有60%達(dá)到病毒學(xué)抑制，較第48周增加6%；

       根據(jù)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，患者免疫應(yīng)答持續(xù)改善，第96周CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線平均增加205個(gè)細(xì)胞/毫升、較48周平均增加66個(gè)細(xì)胞/微升；

       在第96周，67%的患者CD4+T細(xì)胞由基線＜200個(gè)細(xì)胞/微升增加至≥200個(gè)細(xì)胞/微升，56%的患者CD4+T細(xì)胞由基線＜50個(gè)細(xì)胞/微升增加至≥200個(gè)細(xì)胞/微升；

       96周期間，幾乎所有接受fostemsavir治療的患者都經(jīng)歷過至少一次不良事件，其中最常見的是惡心、腹瀉和頭痛。