今日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern）的研究人員發(fā)現(xiàn)的一種新的分子機(jī)制表明，目前一些用于治療不到10%的乳腺癌患者的PARP抑制劑可以用于治療更廣泛的癌癥類型，包括卵巢癌和前列腺癌。這項(xiàng)新研究還發(fā)現(xiàn)了一種潛在的生物標(biāo)志物，指導(dǎo)在那些患者中可以使用PARP抑制劑抗擊癌癥。這項(xiàng)研究今日在線發(fā)表在Moleular Cell上。
PARP抑制劑是利用“合成致死”原理開發(fā)的抗癌藥物。通過抑制PARP介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導(dǎo)致過度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。PARP抑制劑可以有效治療乳腺癌和卵巢癌，但是目前它的使用僅限于攜帶BRCA基因突變的小部分患者。但是最新研究表明，它的應(yīng)用范圍可能不局限于攜帶BRCA基因突變的患者。PARP抑制劑除了破壞DNA的修復(fù)外，它還會(huì)阻礙核糖體的形成。這是一種細(xì)胞器，癌細(xì)胞依賴于它們進(jìn)行爆炸性生長。
這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)PARP1蛋白除了具有修復(fù)DNA損傷的功能以外，還能夠幫助維持一種名為DDX21的蛋白在細(xì)胞核核仁中的存在和功能。如果PARP1缺失，DDX21會(huì)從核仁泄露到細(xì)胞核中，阻斷核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。如果抑制PARP1功能，核仁中的DDX21也將滲漏到細(xì)胞核中，阻斷核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。核仁中DDX21的高水平表明癌癥可能對(duì)PARP抑制劑敏感。
“如果你沒有核糖體RNA，你就無法組裝完整的核糖體，沒有核糖體，細(xì)胞中的蛋白質(zhì)翻譯水平就會(huì)降低，而癌細(xì)胞的快速增生依賴于快速大量蛋白質(zhì)合成。”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的W. Lee Kraus博士說。
PARP抑制劑可以起到和PARP1缺失類似的作用，通過抑制蛋白合成來達(dá)到抗癌效果。核仁中DDX21的高水平表達(dá)可以表明哪些癌癥可能對(duì)PARP抑制劑最敏感。
“DDX21還可以幫助確定哪些患者可能對(duì)PARP抑制劑有反應(yīng)，我們認(rèn)為DDX21細(xì)胞核中的位置可能是細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑是否有反應(yīng)的重要指標(biāo)，”Kraus博士補(bǔ)充道：“如果DDX21已經(jīng)離開核仁，分布在整個(gè)細(xì)胞核中，那么PARP抑制劑可能療效有限。”
下一步，研究人員計(jì)劃開展臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)這一研究在人類患者中能否獲得驗(yàn)證。“我們想要做的是將患者分組 ——他們的癌癥在核仁中是否有DDX21？或者它在細(xì)胞核中是否更為分散？我們將研究PARP抑制劑在這兩種人群中的治療效果。”Kraus博士說。
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