Romosozumab于2019年1月8日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）批準上市，且于2019年4月9日獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，商品名為Evenity®。該藥由安進和優(yōu)時比共同研發(fā)，之后授權(quán)于安斯泰來用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的共同開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。且在歐盟、加拿大也已提交了上市申請，用于治療高骨折風險絕經(jīng)婦女和高骨折風險男性的骨質(zhì)疏松癥。

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       Romosozumab簡介

       研發(fā)歷程

       2016年12月，基于2項關(guān)鍵性III期臨床研究（FRAME和BRIDGE）的數(shù)據(jù)，在日本提交上市申請。其中，F(xiàn)RAME研究在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中開展，BRIDGE研究在男性骨質(zhì)疏松癥患者中開展。

       2019年1月9日，在日本獲批上市，商品名為EVENITY®，用于骨折高危老年男性和絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松治療。

       2016年9月，F(xiàn)DA受理romosozumab的上市申請。

       2017年7月，F(xiàn)DA駁回了romosozumab的上市申請，要求把III期陽性對照 ARCH 研究新的安全性與有效性數(shù)據(jù)及 BRIDGE 研究的有效性與安全性數(shù)據(jù)整合到申請資料中。

       2018年7月，再次向FDA提交上市申請。

       2019年4月9日，在美國獲批上市。

       2018年1月，EMA受理romosozumab的上市申請。這項申請是基于關(guān)鍵性III期臨床研究FRAME的積極數(shù)據(jù)。

       2019年6月，EMA拒絕romosozumab的上市申請。

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       Romosozumab的臨床數(shù)據(jù)

       有效性：Romosozumab能夠獲批上市，主要依據(jù)其納入超過11000名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者和245名骨質(zhì)疏松癥男性患者的三項關(guān)鍵III期臨床試驗結(jié)果。

       其中第1項試驗（NCT01575834）是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，目的是評估romosozumab與安慰劑的療效差異。共有7180名平均年齡為71歲（范圍55-90歲）的絕經(jīng)女性患者被隨機分為兩組，分別給予romosozumab（n=3581）或者安慰劑（n=3576）治療，每月給藥一次，共12個月。該試驗結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，使用romosozumab治療一年后，患者新發(fā)椎骨骨折的風險降低了73%，并且能使患者骨密度（BMD）顯著增加，腰椎（12.7%）、髖關(guān)節(jié)（5.8%）、股骨頸（5.2%）。組織形態(tài)學評估結(jié)果顯示，接受romosozumab治療的患者在新骨形成和骨再吸收減少的同時，也能夠增加骨量，骨小梁和皮層厚度。

       第2項試驗（NCT01631214）也是一項多中心、隨機、雙盲的III期臨床試驗，目的是評估romosozumab與陽性對照藥阿侖膦酸鈉的療效差異。共有4093名平均年齡為74歲（范圍55-90歲）的絕經(jīng)女性患者被隨機分為兩組。Romosozumab組（n=2040），第1年每月給藥一次romosozumab，然后再繼續(xù)使用阿侖膦酸鈉繼續(xù)治療1年。陽性對照藥阿侖膦酸鈉組（n=2014），單獨使用阿侖膦酸鈉治療2年。結(jié)果顯示：與單獨使用阿侖膦酸鈉2年組相比，使用romosozumab治療1年后再使用阿侖膦酸鈉繼續(xù)治療1年可使新發(fā)椎骨骨折的風險降低50%；并且能使患者骨密度（BMD）顯著增加，腰椎（8.1%）、髖關(guān)節(jié)（3.8%）、股骨頸（3.8%）。

       第3項BRIDGE試驗（NCT02186171）評估romosozumab與安慰劑在骨質(zhì)疏松癥男性患者的療效差異。將245名骨質(zhì)疏松癥男性患者以2:1的比例隨機分配romosozumab（n=163）或相應的安慰劑（n=82），每月給藥一次，持續(xù)治療12個月。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，romosozumab治療12個月使骨質(zhì)疏松癥男性患者的脊柱和髖部骨密度顯著增加。

       不良反應：最常見的不良事件包括關(guān)節(jié)痛，頭痛，肌肉痙攣，外圍水腫，乏力，頸部疼痛，失眠，皮膚感覺異常等。

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       SO靶點概述

       硬化蛋白sclerostin（SO）是由骨細胞產(chǎn)生的糖蛋白，其SOST基因位于染色體17q12-q21上用于骨硬化蛋白的分泌。硬化蛋白是經(jīng)典Wnt信號傳導通路的關(guān)鍵抑制劑，其能與LRP-5/6結(jié)合并阻止Wnt與Frizzled家族受體和LRP共同受體結(jié)合，從而下調(diào)經(jīng)典的Wnt信號通路。因此，硬化蛋白能夠抑制骨細胞的分化和功能，從而減少骨形成。

       Romosozumab是一種靶向骨硬化蛋白（Wnt信號通路抑制劑）的人源化IgG2單克隆抗體，通過與骨硬化蛋白結(jié)合，拮抗其活性，阻斷sclerostin-LRP-5/6通路，從而促進新骨形成并減少骨吸收。

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       全球上市及臨床在研的SO靶點藥物

   圖 按研發(fā)階段統(tǒng)計SO靶點藥物數(shù)量

      表 全球上市及臨床在研的SO靶點藥物.

       目前僅有1個可作用于SO靶點的藥物獲批上市。Romosozumab作為首款靶向SO骨硬化蛋白的人源化IgG2單克隆抗體，其上市之路并非一帆風順。2017年7月，F(xiàn)DA拒絕romosozumab在美國上市，此次拒絕批準上市申請主要是擔心患者出現(xiàn)嚴重心臟或循環(huán)系統(tǒng)（例如心臟病發(fā)作或中風）的風險會增加。之后應FDA要求，Amgen和UCB補充了III期陽性藥對照ARCH研究以及在男性骨質(zhì)疏松患者中進行的BRIDGE研究的數(shù)據(jù)，延長了其審評期限，直到今年4月才獲批上市。但今年6月歐盟CHMP拒絕了romosozumab的上市申請。此次，也是第二次被監(jiān)管機構(gòu)拒絕，同樣是因為romosozumab在增加心血管風險方面的硬傷，也導致該藥在2024年預計銷售額僅有3.2億美元。

       此外，還有4個靶向SO骨硬化蛋白的臨床在研藥物，包括2個處于臨床II期的BPS-804和blosozumab，2個處于臨床I期的SHR-1222和AMG-167。

       BPS-804（setrusumab）用于治療成骨不全癥（OI）。OI是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是骨量低下、骨骼脆性增加和反復骨折，主要是由多種致病基因突變導致的。BPS-804是一種靶向于硬化蛋白的全人源IgG2型單克隆抗體，可抑制硬化蛋白（抑制骨形成細胞活性的蛋白）的功能，用于成骨不全癥的治療，目前處于臨床II期研究階段。

       Blosozumab是由禮來研發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松癥的創(chuàng)新生物藥。今年3月28日，創(chuàng)勝集團 (Transcenta Holding) 正式宣布其全資子公司奕安濟世生物藥業(yè)與禮來簽署合作協(xié)議，獲得了禮來在骨病治療領(lǐng)域開展一系列創(chuàng)新生物藥產(chǎn)品線的獨家開發(fā)授權(quán)，其中包括了處于臨床II期的blosozumab，這也使其有望明年在中國進入臨床試驗。

       SHR-1222是唯一一款由國內(nèi)企業(yè)（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司及子公司上海恒瑞醫(yī)藥有限公司、蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司）研發(fā)的SO靶點生物制品1類新藥，目前正在開展I期臨床試驗。

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       藥渡觀點

       骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。其與年齡相關(guān)性高，人口老齡化程度越高，患病人數(shù)越多。目前我國是骨質(zhì)疏松患者數(shù)量最多的國家，骨質(zhì)疏松患者人數(shù)約有9000萬，約占總?cè)丝诘?%，并且至少2.1億人的骨量低于正常值。骨質(zhì)疏松癥是一種慢性病，我國在該領(lǐng)域的慢病患病人群基數(shù)大，且近年來患病率不斷增加。因此，治療骨質(zhì)疏松癥藥物的市場空間非常可觀。

       目前研發(fā)靶向SO抗骨質(zhì)疏松藥物的企業(yè)較少，僅有安進，Mereo BioPharma，禮來和恒瑞醫(yī)藥四家藥企。面對國內(nèi)藥企日趨白熱化的競爭，恒瑞醫(yī)藥利用其豐富的在研產(chǎn)品管線，在治療骨質(zhì)疏松慢病領(lǐng)域進行了前瞻性布局，其極具潛力的SO靶點新藥—SHR-1222就是的體現(xiàn)。