二硫鍵（S-S鍵）是一種重要的化學(xué)官能團[1]，主要存在于各類天然小分子化合物和生物體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中。一些含二硫鍵的小分子化合物顯示出豐富的生物活性，比如我們熟悉的硫辛酸具有抗氧化活性、沙蠶毒素具有乙酰膽堿受體抑制活性[2]。在生物體內(nèi)，二硫鍵的主要作用包括幫助蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)固化、控制細胞信號傳導(dǎo)及參與代謝途徑等。由于二硫鍵在體內(nèi)具有低**，并且它在外環(huán)境中在還原型谷胱甘肽（GSH）存在下可發(fā)生斷裂，因而很多藥物研發(fā)工作者將二硫鍵引入藥物結(jié)構(gòu)中，以達到更好的治療效果。
在藥渡數(shù)據(jù)庫中（截至2019年7月24日），二硫鍵化學(xué)藥多達113個，其中上市藥34個。按治療領(lǐng)域劃分，這些藥物主要分布在營養(yǎng)性疾病、腫瘤、心腦血管疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域，涉及的靶點主要包括生長抑素受體(SSTR)、葉酸受體(FOLR)、纖維蛋白原受體(GP IIb/IIIa)、精氨酸血管加壓素受體(AVPR)、催產(chǎn)素受體(OXTR)等，此外，一些二硫鍵藥物還可作為維生素B1類似物用于治療相關(guān)的營養(yǎng)缺乏癥。接下來，我們就結(jié)合治療領(lǐng)域和適應(yīng)癥對含有二硫鍵的部分藥物進行介紹。
1.營養(yǎng)性疾病
1882年，荷蘭醫(yī)生Eijkmann在實驗當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了糙米的米皮中含有一類活性物質(zhì)可治療當(dāng)時流行的“腳氣病”。1911年，波蘭化學(xué)家芬科首次從植物中分離出這種物質(zhì)[3]，將其命名為“抗腳氣病的維生胺”，這就是最早被發(fā)現(xiàn)的水溶性維生素——維生素B1（又稱硫胺素）。時至今日，人們發(fā)現(xiàn)維生素B1不僅存在于米糠中，它同樣在于干酵母、瘦肉、麥麩和花生等各類動植物食品當(dāng)中；而其作用也不僅僅局限于抗腳氣病，維生素B1具有維持心臟、神經(jīng)及消化系統(tǒng)正常功能以及參與糖代謝的作用早已是人們的共識。
在目前上市的含二硫鍵的藥物中，有6個用于治療營養(yǎng)性疾病，它們的適應(yīng)癥全部為維生素B1缺乏癥，通過對這6個藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的簡單分析，我們不難發(fā)現(xiàn)，它們?nèi)渴怯啥蜴I和維生素B1在人體內(nèi)的代謝中間產(chǎn)物連接而成的維生素B1類似物。相比維生素B1，它們可更快地在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘牧虬方沽姿狨ィ═TP）。
2.抗腫瘤藥物
二硫鍵藥物的第二大用途是作為抗腫瘤藥物，目前，有5個二硫鍵抗腫瘤藥物上市，27個抗腫瘤藥物處于研發(fā)階段。其中，有4個上市藥和9個在研藥物以生長抑素受體（SSTR）為靶點，另外還有5個在研藥物以葉酸受體(FOLR)為靶點，這兩個靶點的二硫鍵藥物在該領(lǐng)域總數(shù)的占比達到56.2 %。因此本段主要介紹這兩類藥物。
生長抑素（SST）是一種重要的細胞增殖與分化的激素調(diào)節(jié)肽[4]，近年來SST及其類似物對腫瘤的抑制作用越來越受到人們的關(guān)注，臨床上應(yīng)用SST治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤已經(jīng)取得了良好的療效。2017年上市的新藥Lutetium (177Lu) oxodotreotide由Advanced Accelerator Applications研發(fā)，是一種SSTR2拮抗劑。作為一種Lu-177標(biāo)記的生長抑素類似物，該藥在治療中腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NETs)患者的III期臨床試驗NETTER-1積極結(jié)果于2018年EMSO會議公布。數(shù)據(jù)顯示，與單獨使用octreotide LAR相比，Lutathera療法可使疾病進展或死亡風(fēng)險大幅降低約80%，且不受肝 臟腫瘤負擔(dān)（LTB），肝 臟中的堿性磷酸酶（ALP）水平或腫瘤直徑大小的影響[5]。
葉酸又名維生素M，即蝶酰谷氨酸，主要參與生物體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)、甲基化反應(yīng)和DNA合成等重要過程[6]。葉酸受體是一種糖基磷脂酰肌醇(GPI)偶聯(lián)蛋白，在許多腫瘤細胞表面過表達，而在正常細胞上表達水平較低，并且由于葉酸受體與葉酸及其衍生物有高度的親和性，人們開始研發(fā)該靶點的抗腫瘤藥物。目前，還沒有葉酸受體靶點的藥物上市，然而處于臨床期藥物中，含有二硫鍵的化學(xué)藥占比達50%，具有一定的發(fā)展前景。
3.心腦血管疾病
1998年5月18日，二硫鍵類藥物依替巴肽(Eptifibatide)獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，該藥是由千年制藥(武田的子公司)和默沙東(Merck Sharp & Dohme, MSD)聯(lián)合研發(fā)，通過阻止纖維蛋白原(GP IIb/IIIa)、von Willebrand因子和其它粘附配體與GP IIb/IIIa受體的結(jié)合可逆性地抑制血小板聚集，被批準(zhǔn)用于治療急性冠狀動脈綜合征(ACS)接受藥物治療或經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者[7]。
二硫鍵藥物在心血管領(lǐng)域的另一個代表是精氨加壓素(Arginine vasopressin)，該藥在滲透壓調(diào)節(jié)、心血管功能控制和保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中具有重要作用[8]，除了靜脈曲張以外，精氨加壓素的適應(yīng)癥還包括尿失禁、尿頻等癥。
4.泌尿生殖系統(tǒng)疾病
長期以來，早產(chǎn)都是嚴重困擾產(chǎn)科醫(yī)師的問題，它是圍產(chǎn)兒死亡和發(fā)病的主要原因，目前的治療措施主要是應(yīng)用抗早產(chǎn)藥物抑制子宮收縮[9]。然而，諸如β腎上腺素受體激動劑、前列腺素合成抑制劑以及鈣離子通道阻斷劑等類型的藥物對母體及胎兒有不良反應(yīng)。因此，臨床上需要一種特異性更強的抗早產(chǎn)藥物。催產(chǎn)素受體拮抗劑作為一種新型抗早產(chǎn)藥物，其特異性較上述其他類型藥物更高，而不良反應(yīng)較少。含二硫鍵的阿托西班(Atosiban)是一種催產(chǎn)素類似物，在早產(chǎn)時可對抗分娩，一般以醋酸鹽形式給藥。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
