本周，葛蘭素史克（GSK），羅氏（Roche），阿斯利康（AstraZeneca）等大型生物醫(yī)藥公司公布了2019上半年的運營報告。各家公司同時匯報了它們的研發(fā)布局和藥物研發(fā)管線的最新信息。27日，藥明康德內容團隊將結合這些公司的運營報告和公開資料，與讀者分享這些公司新藥研發(fā)的最新動向。

      GSK：擴展腫瘤學研發(fā)管線，加快技術革新步伐

      GSK首席科學官Hal Barron博士上任以來，致力對GSK研發(fā)管線進行更新。在他的領導下，GSK的藥物研發(fā)管線在過去12個月里出現(xiàn)了翻天覆地的變化，11項研發(fā)項目被終止，取而代之的是18項新的研發(fā)項目，其中四款在研新藥已經進入或完成注冊性研究。

      GSK的腫瘤學藥物管線擴展尤為迅速，在研療法從8個擴展到17個，在未來18個月中可能有3款產品上市。這些在研療法不但數(shù)目眾多，而且代表著不同的作用機制。

      PARP抑制劑Zejula

      GSK腫瘤學藥物研發(fā)的一個主要方向是使用功能基因組學（functional genomics），根據(jù)“合成致死”原理探索新的基因與基因的相互作用，開發(fā)創(chuàng)新靶點、組合療法，以及發(fā)現(xiàn)可能從已有療法中獲益的新患者群。這方面的一個范例就是PARP抑制劑Zejula。

      這款從TESARO獲得的PARP抑制劑曾經被認為只對攜帶生殖系BRCA基因突變（gBRCA）的患者有效，然而這些患者只占卵巢癌患者的15%。GSK認為攜帶同源重組通路上其它基因突變（HRD+）的卵巢癌患者可能從Zejula獲益，并且啟動了PRIMA臨床試驗驗證這一假說。

      近日公布的PRIMA試驗結果證明，Zejula作為一線維持療法，可以擴展到更廣泛的患者群。GSK計劃在今年年底之前遞交監(jiān)管申請。

      除了這一進展以外，Zejula還在多項臨床試驗中與其它療法聯(lián)用，治療不同類型的卵巢癌患者。最近的科學研究表明，PARP抑制劑可能通過抑制核糖體組裝的機制對更多癌癥類型起作用。如果這一機制在臨床試驗中獲得驗證，我們有望看到Zejula為更多癌癥患者造福。

      抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin

      Hal Barron博士介紹的另一款腫瘤學在研療法是名為belantamab mafodotin的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。這是一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的ADC。BCMA是治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的熱門靶點，GSK已經啟動一項注冊性3期臨床試驗（DREAMM-2），檢驗這款ADC作為3線或4線療法，治療復發(fā)/難治性MM患者的療效。這一試驗的數(shù)據(jù)將支持GSK在今年年底之前遞交監(jiān)管申請，有望明年為這些治療選擇非常有限的MM患者造福。

      GSK同時計劃開展多項3期臨床試驗，檢驗這款ADC作為2線和1線療法，治療MM患者的療效。

      雙特異性融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）

      GSK與德國默克（Merck KGaA）的合作為其研發(fā)管線帶來了bintrafusp alfa。這是一款能夠同時阻斷TGF-β和PD-L1信號通路的“first-in-class”雙功能融合蛋白。很多癌癥患者對已有的PD-1/PD-L1抑制劑沒有反應，bintrafusp alfa試圖通過抑制TGF-β，降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力，提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

      這款雙特異性融合蛋白不但在二線治療非小細胞肺癌方面表現(xiàn)出良好的療效，而且二線治療膽管癌的試驗中達到20%的總緩解率。膽管癌患者目前沒有有效的二線療法。在與監(jiān)管機構溝通之后，GSK將開展一項包含141名患者的注冊性研究。

      抗PD-1單抗dostarlimab

      Dostarlimab是GSK從TESARO獲得的抗PD-1單克隆抗體。它目前在一項臨床試驗中作為單藥療法，治療晚期實體瘤患者，其中包括復發(fā)型子宮內膜癌。初步結果表明，dostarlimab在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）患者群中達到49%的總緩解率（ORR），在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者群中達到20%的ORR。這項關鍵性臨床試驗預計將在今年第三季度獲得結果，支持該公司在第四季度遞交新藥申請。

      ICOS受體激動劑GSK’609

      ICOS受體又名CD278，是一種T細胞共刺激受體。它在T細胞的增殖、生存和識別外來抗原功能方面有重要作用。GSK‘609是一款激動性ICOS受體單克隆抗體。它能夠在激活ICOS受體的同時不導致細胞衰竭，從而可能幫助進一步激活T細胞的免疫反應，提高免疫檢查點抑制劑的療效。

      目前，GSK‘609在多項臨床試驗中與不同的免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，治療不同癌癥類型，其中包括與Keytruda聯(lián)用治療頭頸癌。

      加快技術革新的步伐

      除了對藥物研發(fā)管線進行更新以外，GSK還通過達成各種研發(fā)合作，加快了技術革新的步伐。GSK的愿景是基于人類遺傳學和包括功能性基因組學、人工智能/機器學習，以及細胞療法在內的尖端科技，為患者開發(fā)創(chuàng)新藥物。

      在過去12個月中，GSK達成的合作項目彰顯了該公司的技術開發(fā)方向。與23andMe的合作已經帶來6個創(chuàng)新靶點，有望在2020年將第一款聯(lián)合研發(fā)項目推入臨床期開發(fā)。今年早些時候，GSK與CRISPR先驅Jennifer Doudna和Jonathan Weissman博士合作創(chuàng)建了基因組研究實驗室（Laboratory for Genomics Research）。這一實驗室將利用自動化和人工智能科技，大幅度加快CRISPR技術在藥物篩選等方面的應用。

      而GSK和Lyell公司的合作代表了GSK公司在改良CAR-T和TCR-T細胞療法方面的研究方向。Lyell公司是一家致力于研究T細胞衰竭現(xiàn)象，開發(fā)細胞療法的公司。GSK認為T細胞衰竭是限制CAR-T和TCR-T細胞療法療效的重要原因。

      展望2019年下半年，Hal Barron博士表示，GSK有望遞交6項監(jiān)管申請。

      羅氏：進入全新疾病領域

      羅氏（Roche）的創(chuàng)新ADC療法Polivy（polatuzumab vedotin）在今年6月獲得FDA的加速批準，治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。這是一款靶向CD79b抗原的ADC。在關鍵性隨機2期臨床試驗中，Polivy能夠顯著降低患者死亡風險。目前，羅氏已經啟動3期臨床試驗，檢驗Polivy一線治療DLBCL的療效。

      羅氏的Gazyva與艾伯維（AbbVie）的Venclexta聯(lián)用，獲得FDA批準，一線治療慢性淋巴性白血病（CLL）或小細胞淋巴瘤（SLL）患者。Gazyva是一款對抗體Fc片段進行糖基化改造（glycoengineered）的抗CD20抗體，它具有更好的清除外周和組織中B細胞的能力。近年來的科學研究顯示，組織中存在的B細胞在狼瘡性腎炎（lupus nephritis）中起到重要作用，它們需要被完全清除。目前狼瘡性腎炎患者沒有獲批療法，具有極大未竟需求。

      Gazyva在治療狼瘡性腎炎患者的2期臨床試驗中已經達到主要和關鍵性次要臨床終點。羅氏已經啟動了3期臨床試驗，并且將在未來的科學會議上公布詳細試驗結果。

      在眼科領域，羅氏的faricimab是一款同時靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）的雙特異性抗體。這是第一款用于治療眼科疾病的雙特異性抗體。它在治療濕性年齡相關性黃斑變性（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）的2期臨床試驗中已經表現(xiàn)出良好的療效。目前，檢驗faricimab治療nAMD和DME的3期臨床試驗處于患者注冊階段。

      同時，該公司在進行3期臨床試驗，檢驗稱為PDS的新型給藥系統(tǒng)治療nAMD的效果。PDS是一種可以在局部**情況下植入眼中的植入體，只有米粒大小。它可以持續(xù)釋放一種特殊配方的ranibizumab，讓患者只需要每6個月接受一次治療。

      今年下半年，羅氏預計將遞交治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的口服療法risdiplam的新藥申請。這款通過調節(jié)SMN2基因的mRNA剪接提高SMN蛋白水平的小分子藥物，在臨床試驗中可以改善1型、2型和3型SMA患者的癥狀。該公司還計劃遞交satralizumab的新藥申請，這款IL-6抗體在治療視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）的3期臨床試驗中已經達到3期主要終點，并且獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。

      狼瘡性腎炎，SMA和NMOSD均為羅氏首次進入的疾病領域，我們期待這些創(chuàng)新療法能夠早日為這些疾病患者造福。

      阿斯利康: 專注推動藥物研發(fā)管線進展

      阿斯利康在今年早些時候與第一三共（Daiichi Sankyo）達成研發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)靶向HER2的創(chuàng)新ADC療法。在第二季度財報的電話會議上，該公司首席執(zhí)行官Pascal Soriot先生表示阿斯利康將聚焦于推動自身藥物研發(fā)管線的進展。

      在腫瘤學方面，推廣PARP抑制劑Lynparza的應用范圍是研發(fā)重點之一。在今年ASCO年會上公布的數(shù)據(jù)表明，Lynparza在治療攜帶生殖系BRCA基因突變（gBRCAm）轉移性胰 腺癌患者，攜帶BRCA基因突變的卵巢癌患者，以及無法切除的非小細胞肺癌（NSCLC）患者方面均顯示出可喜的療效。

      在治療血癌方面，BTK共價抑制劑Calquence在治療復發(fā)/難治性（R/R）慢性淋巴性白血病（CLL）的3期臨床試驗中達到主要終點，將疾病進展風險降低近70%。阿斯利康計劃在年底之前遞交Calquence治療CLL的監(jiān)管申請。

      預計在今年下半年，阿斯利康有6款產品可能獲得監(jiān)管批準（其中包括4款產品在中國獲得監(jiān)管批準），并且為8款產品遞交監(jiān)管申請。