近年來(lái)，PD-1/PD-L1抑制劑已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的后起之秀。其主要作用機(jī)制是解除腫瘤細(xì)胞對(duì)自身免疫抑制，重新激活人體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。
自2014年首次獲得FDA批準(zhǔn)以來(lái)，海外上市后5年來(lái)已呈現(xiàn)高速超預(yù)期增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2018年幾大產(chǎn)品銷售額已超過(guò)150億美金，預(yù)計(jì)峰值市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到350億美元，它正在取代修美樂(lè)成為全球銷量第一的藥物。
伴隨著國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)的崛起，中國(guó)市場(chǎng)的國(guó)際地位越來(lái)越高。國(guó)外和國(guó)內(nèi)制藥公司都在將PD-1/PD-L1抑制劑引入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，以搶占市場(chǎng)的份額。
國(guó)內(nèi)外已上市PD-1/PD-L1及主適應(yīng)癥
腫瘤免疫治療并不直接攻擊癌細(xì)胞，而是通過(guò)激活人體自身免疫系統(tǒng)來(lái)抗擊腫瘤，具有良好的安全性及耐受性，目前全球上市6個(gè)PD-1/PD-L1藥物，分別為BMS的Opdivo（2014）、Merck的Keytruda（2014）、羅氏的 Tecentriq（2016）、阿斯利康的Imfinzi（2017）、輝瑞的 Bavencio（2017）以及賽諾菲/再生元的Libtayo（2018），概況見(jiàn)表1
表1 全球已上市PD-1/PD-L1藥物情況概覽
這6個(gè)PD-1/PD-L1品種在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及腎癌膀胱癌、宮頸癌等。2018年根據(jù)獲批，根據(jù)6家企業(yè)年報(bào)披露，合計(jì)銷售額為153億美金，超出其預(yù)期。從企業(yè)和靶點(diǎn)的情況來(lái)看，PD-L1單抗上市時(shí)間普遍晚于PD-1，且獲批適應(yīng)癥較為有限。
2018年，施貴寶和默沙東成功獲得了中國(guó)PD-1抗體的批準(zhǔn)，成為中國(guó)的前兩名。然而，兩家中國(guó)制藥公司君實(shí)和信達(dá)隨后在不到半年的時(shí)間內(nèi)從NMPA獲得批準(zhǔn)。不久之后，恒瑞醫(yī)藥成為國(guó)內(nèi)第三家獲得批準(zhǔn)的藥品。（表2）
表2 國(guó)內(nèi)藥企主要PD-1單抗
目前，后續(xù)的進(jìn)口廠家羅氏和輝瑞正在等待NMPA的NDA的批準(zhǔn)。此外，國(guó)產(chǎn)NDA階段的百濟(jì)神州、臨床I期的、康方生物（天晴合作）、科倫藥業(yè)、基石藥業(yè)、譽(yù)衡藥業(yè)等，未來(lái)預(yù)計(jì)第一+第二梯隊(duì)會(huì)有超過(guò)10家PD-1/PD-L1上市[1]。
國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑的臨床開(kāi)發(fā)特點(diǎn)
1、以不同疾病流行病學(xué)特點(diǎn)為突破
中國(guó)的癌癥疾病流行病學(xué)特點(diǎn)與西方有很大不同。以美國(guó)為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，但在國(guó)內(nèi)的臨床開(kāi)發(fā)策略也能簡(jiǎn)單的等同于美國(guó)。
目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的四種實(shí)體瘤。預(yù)計(jì)最適合PD-1/ PD-L1治療的人群約為204萬(wàn)。因此，中國(guó)的臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)側(cè)重于這四種主要適應(yīng)癥的一線綜合治療。而一些國(guó)內(nèi)不太普遍的適應(yīng)癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，則是作為其快速進(jìn)入市場(chǎng)的途徑。
事實(shí)上，中國(guó)四大國(guó)內(nèi)制藥公司恒瑞，信達(dá)，百濟(jì)和君實(shí)正在采用這一路徑。他們的第一個(gè)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是針對(duì)這些疾病，如黑色素瘤（表3）和霍奇金淋巴瘤（表4），從圖中數(shù)據(jù)可以看出不同臨床研發(fā)側(cè)重點(diǎn)帶來(lái)的是特定疾病中療效優(yōu)于進(jìn)口藥。
表3 主要PD-1/PD-L1治療黑色素瘤對(duì)比
表4 國(guó)產(chǎn)PD-1治療霍奇金淋巴瘤對(duì)比
在臨床研發(fā)中，恒瑞醫(yī)藥目前在中國(guó)國(guó)內(nèi)制藥公司中處于相對(duì)領(lǐng)先地位（表5）。它覆蓋了最廣泛的管道，最多的適應(yīng)癥，而針對(duì)國(guó)內(nèi)高發(fā)腫瘤的臨床研究已經(jīng)進(jìn)入III期階段。
表5 國(guó)產(chǎn)PD-1臨床研究管線
2、不容忽視的藥物安全性
藥物安全性與功效同樣重要，恒瑞旗下的卡瑞利珠單抗恒為在在治療復(fù)發(fā)／難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤[2]普遍存在的毛細(xì)血管增生的副作用。所幸的是帶來(lái)的益處遠(yuǎn)大于可逆性的毛細(xì)血管增生，但我們應(yīng)該注意的是如心肌炎、肺炎等致死性的副作用。在全面評(píng)估藥物的安全性，我們還需要仔細(xì)考慮多種因素，包括單克隆抗體生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，選擇合適的患者群體的能力以及相關(guān)的質(zhì)量控制系統(tǒng)。
目前有研究表明PD-L1表達(dá)越高，治療效率越好，國(guó)外開(kāi)發(fā)的PD-1/PD-L1，在選擇合適患者方面都有各自的不同的PD-L1診斷和檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但到目前為止，四家中國(guó)制藥公司都沒(méi)有制定相關(guān)的診斷和檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。因此，在未來(lái)如何選擇合適的患者群體并避免納入不合適的患者群體對(duì)他們則是巨大挑戰(zhàn)。
3、積極探索PD-1/PD-L1聯(lián)合療法
隨著抗PD-1/ PD-L1越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于不同類型的癌癥，單獨(dú)使用免疫療法的臨床作用有限的問(wèn)題一直困擾著整個(gè)行業(yè)的科學(xué)家。與其他藥物（例如化學(xué)療法和靶向療法）的聯(lián)合療法越來(lái)越多地成為提高反應(yīng)率的有效方法。所有主要的PD-1/ PD-L1制造商都在積極探索這一領(lǐng)域。下面列舉出國(guó)內(nèi)主要PD-1廠家的研發(fā)情況：
目前，君實(shí)的Toripalimab正在與石藥集團(tuán)合作積極開(kāi)發(fā)Toripalimab和白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療三陰性乳腺癌。已有羅氏的PD-L1聯(lián)合與白蛋白紫杉醇已被FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合治療三陰性乳腺癌。所以Toripalimab和白蛋白紫杉醇的聯(lián)合治療更好地發(fā)揮作用值得期待。
百濟(jì)除了研究Tisleizumab作為單一療法外，還在研究其Tisleizumab與該公司的PARP抑制劑Pamiparib以及其BTK抑制劑Zanubrutinib的聯(lián)合應(yīng)用。
信達(dá)的PD-1抗體Tyvvt，目前正在美國(guó)，與其旗下的IBI 305（抗VEGF單克隆抗體，用于治療非小細(xì)胞肺癌，貝伐單抗的生物仿制藥）進(jìn)行聯(lián)合試驗(yàn)。此外，還與Lilly正在試用Tyvvt和呋喹替尼進(jìn)行晚期實(shí)體瘤實(shí)驗(yàn)。
恒瑞PD-1+阿帕替尼在美國(guó)開(kāi)展III期臨床，未來(lái)有可能謀求美國(guó)上市。
主要參考資料：
[1] 醫(yī)藥生物行業(yè)周報(bào):國(guó)內(nèi)PD~1元年,眾多優(yōu)質(zhì)企業(yè)參與,競(jìng)爭(zhēng)格局將如何演變
[2] PD-1單抗不良反應(yīng)率高？恒瑞醫(yī)藥發(fā)布最新臨床數(shù)據(jù)
[3]其他數(shù)據(jù)根據(jù)公開(kāi)資料整理未能一一指出。
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