2019年3月20日Solriamfetol hydrochloride獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療嗜睡癥或阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）成人患者的白天過度嗜睡（EDS），商品名為Sunosi®，由爵士制藥上市銷售。Solriamfetol hydrochloride是一款口服小分子藥物，用于嗜睡癥患者的劑量為75 mg和150 mg，每日一次，OSA患者的劑量為37.5 mg、75 mg和150 mg。Sunosi®是第一款雙效多巴胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI）用于治療嗜睡癥或OSA成人EDS患者。筆者采用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了DNRI藥物的研發(fā)情況，以期為我國這類藥物的研發(fā)提供參考。
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Solriamfetol hydrochloride概述
圖1. Sunosi®的基本信息
該藥可以導(dǎo)致多巴胺和去甲腎上腺素水平上升，多巴胺可以直接刺激大腦中促醒的神經(jīng)元，而去甲腎上腺素則可能通過作用于下丘腦腹外側(cè)視前核，關(guān)閉睡眠驅(qū)動子。因此，這款新藥可能通過雙重機(jī)制來起到促進(jìn)患者保持清醒的作用。Solriamfetol hydrochloride作為抑郁癥輔助治療的研究在美國停止。目前，與嗜睡癥和OSA相關(guān)的過度嗜睡和與帕金森病相關(guān)的過度嗜睡臨床研究正在加拿大和美國展開。目前未見在中國展開的臨床研究。
研發(fā)關(guān)鍵事件：
Solriamfetolhydrochloride于2009年在美國展開嗜睡癥患者白天過度嗜睡的臨床I期試驗(yàn)，于2019年3月在美國獲批。該藥物最初由韓國SK生物制藥研發(fā)，爵士制藥于2014年1月獲得該化合物的除韓國、日本等某些亞洲國家的全球開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利。歷經(jīng)10年時間，終成正果。具體里程碑事件見下圖。
圖2. Sunosi®研發(fā)關(guān)鍵事件
白天過度嗜睡（EDS）患者的特征是持續(xù)困倦并且缺乏能量。即使在長時間的夜間睡眠之后，患者也會不分時間或地點(diǎn)出現(xiàn)短暫性睡眠，例如開車、用餐或者談話中。給患者的工作及生活帶來了很大的影響。
臨床常用的嗜睡評價(jià)方法有：
多次小睡睡眠潛伏期試驗(yàn)（MSLT）：測試患者能夠在多長時間入睡，是定量評價(jià)EDS嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確方法，重復(fù)性較好。
維持醒覺試驗(yàn)（MWT）：測試患者能夠在多長時間內(nèi)維持清醒狀態(tài)，受試者半躺，測試時間為40 min，主要用來評價(jià)嗜睡的改善情況。
Epworth睡眠評價(jià)量表（ESS）：評價(jià)白天嗜睡程度。
臨床數(shù)據(jù)：
Sunosi®的批準(zhǔn)基于4項(xiàng)臨床III期臨床試驗(yàn)。
研究1（NCT02348593）和研究2（NCT02348606）均是為期12周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，分別針對嗜睡癥患者（239人）和OSA患者（476人），評估Sunosi®提高患者清醒程度和降低白天過度嗜睡的有效性。共同主要治療終點(diǎn)均為給藥12周后清醒維持試驗(yàn)（MWT）時間和Epworth嗜睡量表（ESS）評分相對基線的變化；次要終點(diǎn)是12周后患者總體印象量表（PGIc）評分，用于評估總體癥狀嚴(yán)重性的變化。
研究1結(jié)果顯示，相比安慰劑組，150 mg用藥組MWT明顯降低7.7分鐘，ESS評分下降3.8，也就是說150 mg 劑量Sunosi®明顯提高了患者的清醒程度、降低了白天過度嗜睡情況，而75 mg用藥組未見明顯效果，同時用藥組PGIc評分也優(yōu)于安慰劑組；研究2結(jié)果提示，相比安慰劑，三種劑量（37.5 mg、75 mg、150 mg）Sunosi®的MWT分別降低4.5分鐘、8.5分鐘和10.7分鐘，ESS評分分別下降1.9、1.7和4.5，可見Sunosi®明顯提高了OSA患者的清醒程度，同時PGIc評分也優(yōu)于安慰劑組。
研究3（NCT02348619）的受試者是174名OSA患者，該為期6周的多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)停藥臨床試驗(yàn)的目的是評估Sunosi®的藥效維持情況，結(jié)果提示用藥組效果優(yōu)于安慰劑組。
研究4（NCT02348632）是一項(xiàng)為期52周的開放性試驗(yàn)，針對638名患有OSA或者嗜睡癥的受試者（進(jìn)行過臨床試驗(yàn)）評估Sunosi®的藥效維持情況，結(jié)果顯示，用藥組各項(xiàng)指標(biāo)（MWT、ESS和PGIc）均優(yōu)于安慰劑組。
常見的不良反應(yīng)是：頭痛、惡心、食欲減退、失眠和焦慮。
“白天過度睡眠可能對患者的正常生活工作造成嚴(yán)重的影響，通過這項(xiàng)審批，我們?yōu)榛颊咛峁┝艘环N可全天持續(xù)清醒的新型日間用藥。”爵士制藥首席執(zhí)行官Bruce Cozadd這樣說道，“這次FDA審批是爵士制藥的一個重要里程碑，我們將繼續(xù)為經(jīng)常神經(jīng)衰弱和睡眠障礙的患者提供新的治療選擇。”
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靶點(diǎn)介紹
多巴胺是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，它能傳遞興奮及開心的信息。去甲腎上腺素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上也屬于兒茶酚胺，它既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種激素。
多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）是一種跨膜蛋白，其生理作用為將突觸間隙內(nèi)已發(fā)揮生理效應(yīng)的多巴胺重新攝入突觸前膜，以備再次利用，同時終止神經(jīng)細(xì)胞間的信息傳遞。DAT涉及許多與多巴胺相關(guān)的疾病，包括注意力缺陷多動障礙、雙相情感障礙、抑郁和酗酒。
去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NET）是一種單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)氯化鈉依賴的細(xì)胞外去甲腎上腺素的再攝取。NET還可以再攝取細(xì)胞外多巴胺。這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取對于調(diào)節(jié)突觸間隙中的濃度必不可少。NET以及其他單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是許多抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)。
多巴胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑是一類通過阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而抑制神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的藥物。導(dǎo)致去甲腎上腺素和多巴胺的細(xì)胞外濃度增加，因此腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)傳遞增加。該類藥物臨床上主要用于治療抑郁癥、注意力缺陷多動障礙、嗜睡癥和抗帕金森病等疾病。
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上市及在研藥物
筆者在此只統(tǒng)計(jì)了雙效多巴胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，三重抑制劑不在此列。檢索日期：2019年7月24日。
表1. 全球DNRI上市及在研藥物
Dex** Hydrochloride(鹽酸右哌甲酯) 由諾華研發(fā)，適用于注意缺陷多動障礙的治療，于2001年11月13日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，目前還在進(jìn)行注意力不足過動癥的臨床IV期研究。2015年，河南中帥醫(yī)藥在中國展開了鹽酸右哌甲酯緩釋膠囊擬用于治療注意缺陷多動障礙患者的臨床研究，臨床III期招募完成。這是國內(nèi)僅有的一項(xiàng)DNRI臨床試驗(yàn)。這為國內(nèi)企業(yè)的DNRI布局提供了參考。
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藥渡觀點(diǎn)
目前，抗白天過度嗜睡的常用藥物多為單一靶點(diǎn)藥物，如**（莫 達(dá)非尼），雙重DNRI藥物Sunosi®的問世帶來了一種新的藥物機(jī)理，為全球藥企布局提供了新視角。
DAT和NET均與抑郁癥、注意力缺陷多動障礙、嗜睡癥和抗帕金森病等疾病的發(fā)生關(guān)系緊密，因此，制藥公司尤其是國內(nèi)藥企應(yīng)當(dāng)增加在DNRI領(lǐng)域的研發(fā)投入，開發(fā)更多的藥物，為這類患者提供更多的治療選擇。
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